烧心和（或）反流症状是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）的典型临床表现，根据内镜下表现及病理学特点，分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和Barrett食管3种类型[1]。抑酸疗法如质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是GERD的一线治疗方法。但有研究显示，使用双倍剂量的PPI治疗（至少12周），仍有10%~40%患者的症状未能完全缓解，被称为难治性GERD，食管高敏反应被认为是其主要诱因[2]。
反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）与功能性烧心（functional heartburn，FH）同样有烧心症状，二者区分的关键在于FH与酸或非酸反流无关，且无食管黏膜损伤和食管运动障碍，食管高敏是FH发病机制的核心[3]；而RH的症状与反流相关，但其食管酸暴露正常，且存在GERD特征性改变，有学者提出RH和NERD可能是一种疾病的不同阶段[4]，其高敏感很可能是由反流事件刺激受损黏膜引发的外周敏化。过去RH、FH曾与GERD归为一类疾病，而最新的Rome IV标准将RH、FH纳入功能性食管疾病，不再纳入GERD范畴[5]。新的分类标准是对疾病病理机制的更深理解，有助于疾病的个性化管理和正确治疗。而食管内脏高敏似乎是难治性GERD患者和功能性食管疾病患者之间的共同病理生理现象，广泛存在于RH、FH和GERD尤其是NERD患者中[6]。
中医学上，GERD与病名“食管瘅”相对应。该病名于1997年《中华人民共和国国家标准中医临床术语》中首次提出[7]，并于2009年《胃食管反流病中医诊疗共识意见》中进一步明确与GERD的关系[8]。而关于该病食管内脏高敏的表现，有学者认为与厥阴病关系密切，基本病机为厥阴变动，寒热错杂，气血阴阳失衡，与精神心理原因密切相关[9]。而这与西医上5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统可以同时调控内脏感觉与情绪的“脑-肠轴”理论不谋而合。在食管高敏产生的病理机制过程中，5-HT系统起到至关重要的作用。现就5-HT调节食管高敏的可能机制及基于5-HT系统有效的中西医治疗药物进行综述。
1 5-HT概述
5-HT广泛分布于中枢神经系统和周围组织（如胃肠道），在胃肠感觉中参与内脏敏感性和动力调节；在中枢感知中则复杂地调控疼痛、情绪和认知功能[10]。值得注意的是，中枢和外周的5-HT系统独立合成、互不影响。5-HT被释放到组织间隙后，主要由血清素转运体（serotonin transporter，SERT）重摄取至细胞内，实现信号的终止。而机体5-HT的水平受多种因素的影响，例如SERT活性[11]、肠道菌群的代谢[12]、中枢神经系统中的小胶质细胞及其释放的炎症因子[13]等，均为当前研究的热点方向。
2 食管高敏的表现
食管高敏的定义尚未在国际上达成共识，本文采用的操作性定义为：食管对腔内化学（如胃酸）、机械（如扩张）、温度等刺激的感知阈值显著降低，表现为痛觉过敏和（或）痛觉异常。痛觉异常是将非疼痛性的食管刺激感知为疼痛，痛觉过敏则指将疼痛性的食管刺激感知为比预期更强烈的疼痛[14]。
3 5-HT引起食管高敏的机制
5-HT是一种重要的神经递质，在多种生理过程中起关键作用，其通过与不同部位上的不同受体相互作用，调节机体对疼痛的感知和传导[10]，因此可推断5-HT在食管高敏的产生中同样是重要介质。从外周信号到中枢感知的传导通路中，外周伤害性感受器敏化、脊髓水平感觉门控失调与高位中枢情绪感知的整合异常均是引起食管高敏的可能机制。
3.1 外周机制：放大初始感觉信号
3.1.1 直接激活和敏化伤害性感受器
5-羟色胺3受体（5-hydroxytryptamine 3 receptor，5-HT3R）是5-HT受体家族中唯一的配体门控离子通道，在中枢、外周和肠神经系统中广泛表达。5-HT3R对Na+和Ca2+的高渗透性使其能够触发瞬时去极化电流，比其他5-HTR亚型介导更快的细胞内信号传导[15]。在食管病理状态下，由5-HT3R介导，反流物等刺激物可能通过局部释放5-HT显著激活传入神经，降低其激活阈值，从而导致高敏感状态。
3.1.2 上调其他感觉通道/受体
瞬时受体电位香草素亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是一种能被高温、酸性环境及炎性介质等多种刺激激活的离子通道。与健康人相比，RE和NERD患者的TRPV1受体表达均显著增加[16]。动物研究证实，当胃酸反流时，食管黏膜和感觉神经中的TRPV1表达增加并被激活，通过诱发神经信号传导、促进P物质等致痛物质释放，进而引起食管疼痛和烧心感[17]。因此，TRPV1被认为是产生烧心症状的关键离子通道。而已有小鼠实验发现，5-HT可通过不同的5-HT受体亚型（如5-HT3AR）增强TRPV1的功能[18]。
瞬时受体电位香草素亚型4（TRPV4）是食管炎（尤其是GERD）中，除TRPV1之外，另一个负责感知机械性扩张（牵拉）和化学性刺激（酸）的关键传感器，其过度激活可能是食管炎患者感到烧心和疼痛的另一个重要原因，是治疗的潜在新靶点[19]。动物研究表明5-HT可通过蛋白激酶C、MAPK激酶及磷脂酶A2信号轴敏化TRPV4通道，使钙离子内流增加[20]；5-HT2AR也可与TRPV4相互作用诱导食管血浆外渗，并涉及释放P物质和降钙素基因相关肽[21]。
在GERD患者中，酸反流引发的食管炎症可导致酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）特别是ASIC1和ASIC3的表达上调。动物实验显示，这种上调不仅发生于食管黏膜局部，也出现在支配食管的背根神经节神经元中，从而降低神经元兴奋阈值，形成食管内脏高敏[22]。而体外研究显示5-HT能通过直接结合ASIC3通道上的非质子配体感应域，与质子产生协同效应，显著增强ASIC3通道的持续电流，从而放大疼痛信号，加重伤害性感受器的敏化和痛觉过敏[23]。
离子型嘌呤受体又被称为P2X受体（P2XR）家族，是一类ATP门控的阳离子通道。P2X3R在疼痛和超敏反应中的重要作用已被广泛接受[24]。在RE动物模型中，支配食管的脊髓背根神经节和迷走神经结状神经节中P2X3R的蛋白表达显著上调，意味着感觉神经元对炎症介质ATP的敏感性增强，是外周敏化的典型表现[25]。而多项动物实验证实P2XR和5-HT3R能够发生物理相互作用，并引发功能交叉抑制反应[26]。且P2X3R的激活过程受5-HT3R和5-HT1AR活化的调控[27]。同时会触发5-HT释放，二者构成一个协同信号环路[20]。
3.2 中枢机制：调控与放大感觉整合
3.2.1 脊髓水平的感觉门控
脊髓背角中的5-HT3R在疼痛超敏反应中扮演着复杂且双向的角色。大量研究表明脊髓水平5-HT3R的激活在神经病理性疼痛的下行易化调节中发挥作用，鞘内注射其拮抗剂可产生镇痛效应[28]。Li等[29]最新研究发现抑制脊髓5-HT3R和脊髓背角神经元兴奋性可减轻帕金森病模型大鼠的痛觉过敏，进一步证实了5-HT3受体的促进疼痛作用。尽管促进疼痛是主流，部分动物研究仍观察到5-HT3受体激活的镇痛效应，这可能由脊髓γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能系统介导[28]。不同研究结果的矛盾可能与药物剂量、疼痛模型及给药途径等实验条件差异有关，其复杂的双向调控机制仍需进一步阐明。
5-HT7R也存在反转作用且呈现“状态依赖性调控”：在大鼠实验中观察到，5-HT7R的激活在健康状态下促痛，在神经病理痛状态下镇痛。这种作用也与GABA能中间神经元的功能转换有关，因此在内脏高敏状态下，本该抑制疼痛的下行通路转化为易化作用，加剧内脏感觉传入[30]。肠应激综合征的相关研究证实5-HT7R的激活会加剧内脏高敏感性，导致肠道对正常刺激产生过度疼痛[31]。故靶向5-HT7R有望成为治疗食管高敏相关疾病一个高选择性、低副作用的创新策略。
3.2.2 高位中枢的感知与情感整合
焦虑、抑郁等情绪障碍促进GERD的发生和发展，而GERD又增加情绪障碍的发病风险[32]。5-HT系统是调控情绪感知与内脏感觉的关键枢纽，其与前扣带皮层、岛叶皮层及杏仁核等脑区中不同的受体亚型（如5-HT1A、5-HT2A/2C）结合，双向调节突触传递与可塑性，显著影响焦虑和抑郁等情绪状态[33]。这种情绪调节功能与内脏感觉密切相关，构成了“脑-肠轴”互动的基础。因此，以5-HT系统为靶点的药物能够同时改善情绪障碍和食管高敏引起的多种症状。
4 基于5-HT系统对食管高敏的治疗
由于5-HT系统在内脏高敏感的外周敏化途径与中枢敏化途径中都有参与，因此，针对5-HT系统的相关药物对食管内脏高敏感的患者来说是一个很好的选择。
目前，在西药治疗上，直接针对5-HT受体亚型治疗食管高敏的临床研究有限。5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）在健康志愿者中未能改变食管对酸或电刺激的敏感性，却降低了胸骨体的疼痛阈值，提示其可能影响食管的内脏感觉加[34]。替加色罗作为5-HT4受体部分激动剂在5-HT系统的外周水平进行调控，在一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中显示其能显著改善胃灼热与反流症状，降低食管的敏感性[35]。在中枢水平上，针对5-HT系统的神经调节剂是目前关注的焦点，尤其是三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs）和5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。SSRIs（如氟西汀、西酞普兰）和TCAs（如阿米替林）可通过增强中枢神经系统的5-HT能信号，提高食管疼痛阈值，改善RH、FH和部分NERD患者的症状，对功能性胸痛有明确疗效[36]。且有荟萃分析显示SSRIs可以显著缓解胃食管反流症状，尤其是在胃灼热症状方面[37]。
在中药治疗上，方剂通过多成分协同作用，同样涵盖外周与中枢水平的5-HT系统。在外周层面，有研究发现和胃降逆方可直接降低NERD患者血清中5-HT、5-HT3R水平[38]；施云芸等[39]发现彝药云威灵可显著降低食管组织中的5-HT水平；周易等[40]发现清郁和降汤可降低RE大鼠血清中5-HT的释放，同时降低食管TRPV1等蛋白表达，从而降低食管敏感性；Song等[41]则发现半夏厚朴汤则通过降低大鼠食管下括约肌组织中SERT表达，升高局部5-HT浓度和活性，通过促进乙酰胆碱的释放，增强食管下括约肌的收缩力，间接缓解食管高敏。而在中枢水平上，有学者提出，治疗食管高敏相关疾病需“肝胃同调，心胃兼顾，调畅情志”，并建议在使用乌梅丸时应适当配伍柴胡疏肝散、逍遥散、四逆散等[9]。现代药理研究为此提供了支持：柴胡疏肝散可以增加大鼠额前皮质与纹状体区的5-HT2A表达量[42]；四逆散可升高海马5-HT含量，上调5-HT1AR表达水平[43]；逍遥散也可增加大鼠脑皮质的5-HT的表达，从而改善抑郁症状[44]，减轻中枢敏化，降低大脑对正常或轻微食管刺激的异常感知。
内脏高敏是PPI难治性食管炎外科治疗失败的重要原因之一，只有反流相关（包括异常酸暴露和反流高敏感性）的患者，才可能从手术中获益。如果烧心是功能性的（与反流事件无关），则手术无效[45]。因此，术前识别出不适宜手术的FH患者可优化病例选择，把“食管内脏高敏感”纳入外科全程管理，可将部分“手术无效”转变为“症状可控”，从而实现解剖与功能的双重治愈。
5 小结与展望
本文系统阐述了5-HT在食管高敏及相关疾病“食管瘅”等（从GERD到FH）中的核心作用，治疗上体现出西医药物靶向性强但临床研究匮乏，以及中药方剂有多成分协同作用的优势但机制仍待深入挖掘的特点。未来可优先开发高选择性5-HT3R、5-HT7R的调节剂，并开展相关的临床研究，同时加强中西医结合、内外科多学科合作，为临床治疗食管内脏高敏及相关疾病提供更有效的方案。