摘要
结直肠癌（CRC）的发生发展与肠道菌群密切相关。肠道微生物失衡可通过诱导慢性炎症、干扰免疫监视和影响代谢产物等机制促进肿瘤发生，并影响治疗反应和预后。近年来，围绕肠道菌群开展的中西医结合治疗逐渐成为研究热点。中医经典复方（如葛根芩连汤、PHY906等）联合放化疗或免疫治疗在基础和临床研究中显示出增效减毒作用，其机制涉及重塑菌群组成、改善肠黏膜屏障、增强抗肿瘤免疫和降低治疗相关毒性等。本综述围绕肠道菌群参与CRC发生发展及治疗反应的关键作用，中药复方通过菌群调节协同西医治疗的机制基础，以及当前研究中存在的主要问题，梳理总结了中药单体与复方的互补作用、菌群影响化疗毒副反应和免疫治疗应答的机制、中西医结合通过复方调节菌群的途径，并讨论目前中药复方在标准化、分层治疗等方面的挑战，以期为CRC的中西医结合疗法提供参考和思路。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球发病率居第三、死亡率居第二的恶性肿瘤，发病由遗传易感与环境因素共同驱动。肠道微生物群在CRC病程中的调控作用现已广受关注[1]。研究证实，肠道菌群失调可参与CRC发生、侵袭、转移等恶化进程，并经由多条通路改变患者化疗、免疫治疗等抗肿瘤方案的应答水平[2]。依托肠道菌群靶向干预优化CRC疗效，已是肿瘤防治领域的研究热点。近年来中西医协同疗法在CRC临床应用持续拓展，中药靶向调控肠道菌群在提升疗效、削减放化疗毒副作用方面优势突出。本文综述肠道菌群介导CRC发生发展、调控抗肿瘤治疗应答的相关机制，并探讨中西医复方依托菌群调控实现协同抗癌的作用机制。
1 肠道菌群在结直肠癌发生发展中的作用
1.1 肠道菌群影响CRC发生发展的机制
健康人肠道内共生着数量庞大且多样的微生物，维持着免疫稳态和黏膜屏障功能。菌群组成失衡促进肠道慢性炎症发生和致癌物质累积，从而增加CRC的发生风险[3]。典型的机制包括：直接产生致癌物质，例如大肠埃希菌中特定菌株携带多聚酮合成酶（polyketide synthase，pks）基因簇，可生成胶囊霉素，对上皮细胞DNA造成损伤，诱发结肠肿瘤[4]。有实验研究显示，在伴有结肠炎的小鼠模型中，定植了携带pks基因簇的大肠埃希菌会显著促进浸润性肿瘤形成；而敲除该基因簇可降低肿瘤负荷[1]。产肠毒素脆弱拟杆菌（enterotoxigenic B. fragilis，ETBF）是另一类关键促癌菌，菌株定植结肠后分泌毒素，诱导以Th17细胞为主的慢性炎症微环境，加速肿瘤进展；阻断白细胞介素（IL）-17信号通路能够抑制ETBF相关肠道肿瘤形成[5-6]。该结果印证了共生菌介导慢性炎症促癌的内在关联。
肠道菌群代谢产物在结直肠癌发病进程中的作用同样不容忽视。部分菌群可将初级胆汁酸转化为脱氧胆酸、石胆酸等促癌次级胆汁酸，该类产物通过诱导氧化应激、破坏DNA、扰乱上皮细胞增殖与凋亡平衡，推动癌前病变演进[7]。与之相反，双歧杆菌等益生菌合成的丁酸等短链脂肪酸，兼具抗炎、促上皮分化、抑制结肠癌细胞增殖等生物学活性，对维护肠黏膜屏障、抵御肿瘤发生意义重大[8]。综上，肠道菌群可通过诱发慢性炎症、合成分泌毒素、生成致癌代谢物等多条途径介导CRC进展；维系肠道菌群稳态能够优化肠道微环境，是CRC预防与辅助治疗的关键切入点。
1.2 特定菌株在CRC中的致瘤作用
微生物组学研究已筛选出多类在CRC病灶中丰度异常的菌种，其中部分菌株直接调控肿瘤生物学行为。除上述携带pks基因簇的大肠埃希菌与产肠毒素脆弱拟杆菌外，具核梭杆菌（fusobacterium nucleatum，F.nucleatum）是近年来公认与CRC高度关联的关键促癌菌株。该菌为口腔常驻菌，健康人肠道内丰度极低，高通量测序结果显示其在结直肠腺瘤、腺癌组织中异常富集[9]。F.nucleatum通过多重通路发挥促癌效应：菌体表面黏附因子FadA结合结肠上皮E-cadherin，激活β-catenin通路促进肿瘤增殖侵袭[10]；表面蛋白Fap2结合淋巴细胞TIGIT受体，抑制自然杀伤细胞（natural killer，NK）、T细胞抗肿瘤功能，构建肿瘤免疫抑制微环境[11]；同时促进髓源性抑制细胞向肿瘤组织浸润，加剧局部炎症反应，进一步推动肿瘤进展[12]。此外，F.nucleatum与CRC的预后密切相关。有研究发现，在接受术后化疗的CRC患者中复发患者肿瘤组织内F.nucleatum负荷显著高于无复发者[13]。
细胞和动物实验证明，F.nucleatum可通过上调自噬相关途径，保护结肠癌细胞免受化疗药物（如氟尿嘧啶和奥沙利铂）的细胞毒性，从而导致肿瘤化疗耐药，这一发现提示抑制F.nucleatum可能提高CRC对化疗的敏感性[14]。一项人源CRC组织移植裸鼠模型的研究显示，给予甲硝唑处理可显著降低肿瘤组织中F. nucleatum菌群负荷，并抑制肿瘤生长[15]。
除上述致癌菌外，CRC患者体内某些有益菌（如产短链脂肪酸的粪肠球菌、双歧杆菌等）常出现丰度下降，这些菌株在维持黏膜屏障功能、调节免疫稳态中发挥关键作用，其减少可能削弱宿主对肿瘤细胞的免疫监视能力，进而提高肿瘤易感性[16]。因此，多种“促癌菌”与“抑癌菌”失衡可能促进CRC发生，针对特定菌群的干预可成为防治CRC的新策略。
2 肠道菌群影响抗结直肠癌疗效的机制
肠道微生物在化疗和免疫治疗等抗肿瘤治疗中发挥多重调控作用，影响药物的疗效与毒副反应。学界将菌群参与化疗反应的机制归纳为五个维度：细菌迁移、免疫调节、药物代谢、酶促降解及菌群多样性降低[17]。
在菌株迁移方面，研究发现某些肠道革兰阳性菌在环磷酰胺治疗后可穿越肠道黏膜，迁移至肠系膜淋巴结及脾脏等免疫器官，激活Th17细胞及记忆性T细胞反应，从而增强抗肿瘤免疫效应，提高药物疗效[18]。在免疫调节方面，肠道菌群稳态维持对机体抗肿瘤免疫能力至关重要。菌群失调可能导致肠道相关淋巴组织中效应性T细胞减少、调节性T细胞比例升高，从而降低机体对肿瘤细胞的免疫监视与清除能力[19]。药物代谢与酶促降解方面以伊立替康最典型：药物活性代谢产物SN-38经肝脏葡萄糖醛酸化生成无毒的SN-38G入肠，肠道致病菌分泌的β-葡萄糖醛酸酶可逆转该过程，再生成具有肠毒性的SN-38，诱发严重化疗相关腹泻[20]。菌群多样性受损层面：抗生素滥用消耗肠道有益菌、降低微生态多样性，抑制化疗诱导的抗肿瘤免疫；奥沙利铂疗效依赖于完整的肠道菌群结构，菌群多样性缺失可降低药物抗癌活性[21]。另外，病灶高富集的F.nucleatum可通过自噬通路拮抗氟尿嘧啶、奥沙利铂作用，介导化疗耐药[14]。这一机制提示，靶向干预该菌可改善化疗耐药问题。
在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中，肠道菌群是决定药物应答的核心因素之一。黑色素瘤临床队列证实，抗PD-1/PD-L1抗体治疗获益患者肠道菌群α多样性更高，乳酸杆菌科、普氏菌科等有益菌富集；治疗无应答者菌群多样性偏低、厌氧菌异常增殖[22]。部分菌株可提升免疫治疗获益：如黏蛋白降解菌（如粪肠球菌）在免疫治疗应答者粪便中高丰度富集；动物试验证实，给免疫治疗无效小鼠补充该菌可恢复ICIs敏感性，机制与其修复肠屏障、改善肿瘤微环境免疫浸润、强化抗肿瘤免疫相关[23]。反之，拟杆菌属部分菌种过度增殖会抑制机体抗肿瘤免疫，造成免疫治疗失效[22]。综上，肠道菌群显著调控机体抗肿瘤免疫水平，靶向菌群干预是优化免疫治疗效果的可行思路。
3 基于肠道菌群的中西医协同抗肿瘤的机制研究
中医药在CRC防治中具有独特优势，尤其在整体调节方面表现突出。其作用体现在增强机体免疫、调控炎症状态、干预肠道微生态环境干预。多项研究证实中药与肠道菌群间存在密切的双向调控关系：一方面，中药成分可经肠道菌群代谢产生新的活性物质，从而增强药效或降低毒性；另一方面，中药亦能影响菌群结构，促进有益菌、抑制致病菌，改善微生态稳态并协同治疗作用[24]。在CRC综合治疗中，中西医结合方案通过调节菌群实现协同增效，主要体现在以下几方面：
3.1 中药改善肠道微生态失调，减轻治疗相关毒性
放化疗可直接杀伤肿瘤细胞，但易破坏肠道菌群稳态，诱发腹泻、消化道黏膜炎等不良反应；中药复方恪守扶正祛邪治则，通过健脾和胃、清热解毒、修复肠黏膜屏障缓解上述毒副作用。健脾代表方剂四君子汤能够上调乳酸杆菌、双歧杆菌丰度，抑制致病菌繁殖，改善放化疗相关性腹泻[25]。黄芩汤衍生制剂PHY906（黄芩、白术、枳实、甘草配伍）联合伊立替康临床耐受性良好，既缓解体重下降、腹泻等消化道毒性，又可在动物模型中增强化疗药效；其作用机制为抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶活性，阻断SN-38活化，减轻肠黏膜损伤[26]。中药单体小檗碱（黄连素）同样具备菌群调控作用，可重塑5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗小鼠肠道菌群结构与代谢谱，上调保护性代谢物含量、缓解化疗性肠黏膜炎[27]。一项多中心随机对照研究证实，口服黄连素能够降低结直肠腺瘤术后复发率，该研究以癌前病变人群为对象，未联用化疗，但黄连素可靠的安全与疗效数据，为其拓展至CRC综合治疗提供临床依据[28]。综上，中药依托保护菌群多样性、维持微生态功能，减轻放化疗与免疫治疗相关毒副损伤，提升患者治疗耐受度。
3.2 中药调节“菌群–免疫”轴，增强抗肿瘤疗效
中药可靶向调控肠道菌群-肿瘤免疫轴，从整体层面重塑机体免疫与微生态平衡，协同提升抗肿瘤疗效。多数中药复方通过富集有益菌、调控肠道细胞因子分泌改善肿瘤免疫微环境：茯苓多糖能够提升小鼠肠道乳酸杆菌、长双歧杆菌丰度，诱导黏膜抗菌肽分泌，抑制促炎菌群与炎症介质释放，阻碍结肠肿瘤发生[29]。传统止泻方剂葛根芩连汤（葛根、黄芩、黄连、甘草）现已被证实可干预结肠炎相关癌变，大鼠模型中该方可降低大肠埃希菌、肠球菌等条件致病菌丰度，减轻肠道炎症与内毒素蓄积、修复肠屏障，同时促进脾淋巴细胞增殖、提升巨噬细胞活性以改善机体免疫[30]。方中葛根素抑制结肠炎相关结肠癌的增殖与转移，黄连素兼具抑菌、抑瘤、逆转耐药多重功效，二者协同依托菌群调控发挥抗肿瘤作用[31]。上述研究表明，中药通过重建肠道有益菌群、削减肿瘤相关慢性炎症、激活全身抗肿瘤免疫，与西医放化疗、免疫治疗协同作用。
免疫治疗领域，中西医联用前景广阔。人参皂苷、灵芝多糖等中药提取物可富集产短链脂肪酸菌群，提升外周血T、NK细胞抗肿瘤活性，辅助增强PD-1/PD-L1抑制剂疗效[32]。益生菌联合免疫治疗同样可增效，香港中文大学于君团队研究证实，丁酸梭菌联合PD-1抑制剂可重塑CRC小鼠肿瘤免疫微环境、活化CD8+T细胞，显著提升抑瘤效果[33]。随着中药-菌群调控机制研究持续深入，上述中西医联合免疫微生态疗法或将成为改善CRC患者预后的新方向。
3.3 中西医联合干预微生态的临床实践与前景
临床已开展大量中西医联合微生态干预实践：多在手术、放化疗基础上配伍中药复方或益生菌制剂，实现增效并降低CRC复发转移风险[34]。Meta分析结果显示，CRC术后辅助化疗联合中医药干预，相较于单纯化疗可明显降低复发率、减轻化疗不良反应；菌群检测提示联合治疗组患者双歧杆菌、乳酸菌丰度更高，肠杆菌等促癌菌受到抑制，菌群多样性更趋近健康人群水平，提示中药通过稳固微生态平稳，帮助患者平稳度过治疗后菌群紊乱高危阶段，规避菌群失衡继发感染与肿瘤进展[35-36]。目前CRC免疫治疗联用中药、益生菌的临床数据尚不完善，但黑色素瘤研究证实口服双歧杆菌可提升抗CTLA-4抗体疗效[37]。该结论可为CRC免疫治疗提供参考：配伍促益生菌增殖的中药或外源性益生菌，优化免疫治疗应答。综上，中西医复方多靶点调控肠道微生态，兼具减毒、提升抗肿瘤免疫、逆转部分化疗耐药的多重协同价值；该方案契合肿瘤全程管理思路，贴合中医治病求本、个体化施治理念，是未来CRC综合治疗的重要发展方向。
4 小结与展望
肠道菌群是兼具代谢与免疫调控功能的“隐形器官”，深刻影响CRC发病进程与临床转归。现有机制研究证实，致病菌株可通过诱发慢性炎症、分泌毒素、抑制抗肿瘤免疫等途径驱动CRC发生发展，如F.nucleatum经TLR4-MYD88通路激活自噬，诱导CRC化疗耐药[14]。携带pks基因的大肠埃希菌生成胶囊霉素造成结肠上皮特异性DNA突变，从分子层面证实菌群直接促癌[4]。与之对应，产短链脂肪酸共生菌依托优化肠屏障、活化效应免疫细胞，抑制肿瘤相关炎症、增强机体抗肿瘤能力[17]。
综上，靶向调控肠道微生态成为CRC防治新方向：益生菌补充、精准抗生素干预、粪菌移植等手段可重塑宿主菌群，已有临床试验证实粪菌移植联合PD-1抑制剂能够恢复耐药晚期CRC患者的抗肿瘤免疫[38]。中医药凭借整体调衡微生态的独特优势，通过优化菌群结构、下调慢性炎症、调控代谢通路发挥抑瘤作用，动物试验中小檗碱依托菌群与短链脂肪酸代谢调控，显著抑制结肠炎相关结肠肿瘤形成[39]。中西医结合模式整合西医靶向杀瘤与中医整体调微生态的优势，在减毒增效、克服耐药、强化抗肿瘤免疫方面具备协同潜力。现阶段相关研究仍以基础动物实验、探索性研究为主，但现有动物数据证实菌群调控可优化肿瘤微环境、放大免疫治疗效果，为中西医协同干预CRC夯实实验基础。
展望未来，仍需开展设计严谨的前瞻性临床试验，以明确中西医结合调控肠道微生态对CRC患者生存获益的真实影响。同时，有必要系统解析不同中药复方与特定菌群之间的相互作用机制，从分子层面阐明“菌群-中药-肿瘤”之间的调控网络，为基于菌群特征的个体化微生态干预策略提供科学依据。总体而言，肠道菌群维度的研究为CRC的防治提供了新的理论框架，中西医结合优化微生态环境有望成为提高治疗效果、降低复发和转移风险的重要方向。