摘要
目的：探讨扶正消癥方对原发性肝癌（PLC）患者经导管动脉化疗栓塞术（TACE）后的疗效，以及对血清白细胞介素-12（IL-12）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达水平的影响。方法：选取2024年1月—2025年12月我院收治的TACE术后综合征患者108例，随机分成对照组与观察组，每组54例。对照组行常规西医治疗，观察组在对照组治疗基础上加用扶正消癥方，1剂/d、分早晚温服，疗程为28 d，评估两组患者的中医证候积分、血清因子IL-12、VEGF、bFGF、MMP-9水平、肝功能及临床疗效。结果：观察组中医证候积分及总分均显著低于对照组（P<0.05），临床总有效率高于对照组（98.0% vs 78.4%，P<0.05）；术后第7、28天，观察组IL-12、VEGF、MMP-9水平显著低于对照组（P<0.05），两组bFGF差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅰb、Ⅱa、Ⅲa期患者中，观察组中IL-12、VEGF、MMP-9水平下降更显著（P<0.05）。结论：扶正消癥方可缓解PLC患者行TACE术后症状，下调外周血中IL-12、VEGF等因子水平，其作用机制可能涉及调节炎症反应、抑制肿瘤血管生成及侵袭转移。
关键词
Abstract
Objective To explore the efficacy of Fuzheng Xiaozheng formula in patients with primary liver carcinoma (PLC) after transcatheter arterial chemoembolization (TACE), and its influence on the expression levels of interleukin-12 (IL-12), vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in peripheral blood. Methods A total of 108 PLC patients after TACE were randomly divided into a control group and an observation group (54 cases in each group). The control group received conventional Western medicine treatment, while the observation group was additionally administered Fuzheng Xiaozheng Formula on the basis of the control group, one dose daily, taken twice in the morning and evening with warm water, for a 28-day course. The traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores, serum cytokine levels, liver function and clinical efficacy were evaluated in both groups. Results The TCM syndrome scores and total scores of the observation group were significantly lower than those of the control group (P<0.05), and the total clinical effective rate of the observation group was 98.0% (78.4% in the control group, P<0.05). On the 7th and 28th days after surgery, IL-12, VEGF, and MMP-9 in the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05), while bFGF showed a downward trend (P>0.05). Among patients with Stage Ⅰb, Ⅱa, and Ⅲa, the decrease of the above factors in the observation group was more significant (P<0.05). Conclusion Fuzheng Xiaozheng formula can alleviate symptoms in PLC patients after TACE and down-regulate the levels of peripheral blood related cytokines. Its mechanism may involve regulating inflammatory response, inhibiting tumor angiogenesis, invasion and metastasis.
原发性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）在我国的发病率和死亡率持续偏高[1]，且早期无明显症状，导致患者多在中晚期确诊，错失最佳治疗时机。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期PLC患者非手术治疗的首选方案[2]，但术后常出现发热、恶心呕吐、胁痛等栓塞综合征，影响患者后续治疗的依从性[3-4]。中医药在治疗原发性肝癌行TACE术后综合征方面具有独特优势，其“扶正祛邪”治则与术后“本虚标实”的病机相契合[5]。有研究证实，柴胡化积方可通过下调外周血白细胞介素-12（IL-12）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等因子水平，改善TACE后综合征症状[6]。
湖南湘西地区有一用于晚期原发性肝癌的苗医验方，本研究团队基于该组方的特点与功效，将其命名为“扶正消癥方”，前期预实验表明，该方可下调肝癌模型小鼠炎症因子（如IL-1β、IL-6等）的表达[7]。本研究通过临床随机对照试验，旨在进一步验证扶正消癥方对原发性肝癌TACE术后患者临床预后及关键因子表达的影响，并探索其调控炎症反应、抑制肿瘤进展的潜在机制，为中西医结合治疗原发性肝癌行TACE术后综合征提供证据[8]。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2024年1月—2025年12月吉首大学第一附属医院肝胆外科收治的TACE术后综合征患者108例。所有患者均首次接受TACE治疗，术前经科室MDT团队联合评估，符合研究开展的临床基础条件。纳入标准：1）参照《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》[9]诊断，明确具备肝癌高危因素，且经影像学检查符合PLC典型表现，或经肝穿刺活检病理学证实为PLC，中国肝癌分期（CNLC）限定为Ⅰb~Ⅲa期；2）符合TACE术后综合征诊断：TACE术后24~72 h内出现发热、恶心呕吐、胁痛（视觉模拟评分法VAS≥3分）等典型综合征表现；3）满足中医辨证标准：参照《原发性肝癌中医诊疗指南》[10]主症需满足发热、胁痛、纳差3项中至少2项，次症需具备乏力、口干、舌紫暗有瘀斑、脉弦细4项中至少2项；4）患者一般情况：年龄18~70岁，体力状况评分（ECOG-PS）≤2分，预计生存期≥6个月，自愿参与本研究并签署知情同意书，能配合完成随访及各项评估指标检测。排除标准：1）合并其他原发恶性肿瘤或肝癌远处转移；2）肝硬化失代偿期；3）存在TACE禁忌证；4）患有严重心、脑血管疾病、肾脏疾病、精神疾病或认知功能障碍；5）近3个月内参与其他临床研究；6）妊娠期或哺乳期女性；7）对研究拟用干预措施成分过敏者。本研究已通过本院医学伦理委员会审批（批号：XXZRY-LCKY-2023-158）。
1.2 方法
采用随机数字表法将108例患者随机分为对照组与观察组，每组54例。对照组脱落3例，观察组脱落2例。最终完成全部研究的患者103例，其中对照组51例，观察组52例。CNLC分期：Ⅰb期45例、Ⅱa期15例、Ⅱb期19例、Ⅲa期24例，各亚组内同样采用随机数字表法分为对照组和观察组，实现“整体随机+分层随机”的双重随机设计。
1.2.1 对照组
采用西医基础治疗方案，包括基础对症支持治疗、保肝治疗和护理干预：严格禁止使用可能导致肝损伤的药物（如某些解热镇痛药、抗结核药等），同时保证规律作息，避免劳累，连续治疗28 d。
1.2.2 观察组
在对照组的治疗方案基础上，加用扶正消癥方：三七粉2 g，当归（去除须根）15 g，党参15 g，炒白术12 g，黄芪（去芦头）30 g，半枝莲30 g，白花蛇舌草30 g，白芍20 g，元胡10 g，炙甘草10 g，枸杞子15 g，柴胡10 g，川芎10 g。其中炒白术采用常规麸炒法炮制，炒至有焦香味时取出，筛去麦麸；炙甘草蜜炙至表面微有光泽；其余药材均去除杂质及非药用部分，生品入药，制成免煎颗粒。1剂/d，分早、晚餐后30 min各服用1次，连续治疗28 d。
1.3 观察指标及测量方法
1.3.1 中医证候评分
参照我国《中药新药临床研究技术指导原则》[11]中“肝癌”相关证候评价标准，分别于患者术后第1、7、28天评估。该评分体系涵盖主症与次症两类指标：主症包括发热、胁痛、纳差，其中“发热”按体温正常（0分），低热（37.5~38.0℃，2分），中度发热（38.1~39.0℃，4分），高热（>39.0℃，6分）分级；“胁痛”按无疼痛（0分），轻微隐痛可耐受（2分），明显疼痛影响日常活动（4分），剧烈疼痛需卧床（6分）分级；“纳差”按进食正常（0分），进食量减少1/4（2分），进食量减少1/2（4分），进食量减少3/4及以上（6分）分级。次症包括乏力、口干，“乏力”按无乏力（0分）、轻微乏力不影响活动（1分），明显乏力需休息（2分），重度乏力无法下床（3分）分级；“口干”按无口干（0分），偶有口干无需饮水（1分），频繁口干需少量饮水（2分），持续口干需大量饮水（3分）分级。
1.3.2 血清因子检测
分别于术前第2天及术后第1、7、28天共4个时点采集患者空腹静脉血5 mL，置于无抗凝剂的真空采血管中。采用ELISA法检测血清中IL-12、VEGF、bFGF及基质金属蛋白酶（MMP）-9的水平。
1.3.3 肝功能指标检测
采用全自动生化分析仪检测血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素（TBIL）水平。
1.3.4 临床疗效评价
术后第28天，以中医证候总分为评价基准，通过计算疗效指数判定疗效，疗效指数=（治疗前总分—治疗后总分）/治疗前总分×100%。根据疗效指数将临床疗效分为四级：痊愈、显效、有效、无效。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多时点比较采用重复测量方差分析；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组中医证候评分比较
术后第1天，两组中医证候评分及总分比较差异无统计学意义（P>0.05）；术后第7及28天，两组各项评分及总分均显著低于术后第1天，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组发热、恶心呕吐、口干、乏力、纳差评分及总分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1两组患者TACE术后不同时间点中医证候评分比较
注：a与对照组相比，P<0.05；b与同组术后第1天相比，P<0.05
2.2 两组临床疗效比较
术后第28天，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2两组患者临床疗效比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.3 两组血清IL-12、VEGF、bFGF、MMP-9水平比较
术前第2天，两组血清IL-12、VEGF、bFGF及MMP-9水平差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组术后第7及28天IL-12、VEGF及MMP-9水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。不同CNLC分期亚组因子水平比较结果：术后第28天，观察组Ⅰb、Ⅱa、Ⅲa期患者IL-12、VEGF及MMP-9水平显著低于同分期对照组，差异有统计学意义（P<0.05），观察组Ⅱb期患者IL-12、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3、4。
表3两组患者行TACE术后不同时点血清IL-12、VEGF、bFGF、MMP-9水平比较
注：a与对照组相比，P<0.05；b与同组术前第2天相比，P<0.05
表4两组不同CNLC分期原发性肝癌TACE术后患者术后28天血清因子水平比较
注：a与对照组相比，P<0.05
2.4 两组肝功能及安全性比较
术后第7、28天，观察组ALT、TBIL水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。治疗期间，两组均未出现明显不良反应，血常规、肾功能无异常。
表5两组患者行TACE术后不同时点肝功能指标比较
注：a与对照组相比，P<0.05；b与同组术前第2天相比，P<0.05
3 讨论
TACE术后综合征的病理演变过程具有典型的阶段特征与内在复杂性，其核心中医病机可概括为为“正气亏虚，瘀毒互结”所致的动态失衡。TACE作为目前中晚期肝癌的重要治疗手段，通过选择性栓塞肿瘤供血动脉并在局部灌注高浓度化疗药物，有效诱导肿瘤组织坏死；然而，栓塞剂及化疗药物在发挥治疗作用的同时，也不可避免地耗伤气血，导致机体正气受损，从而引发以发热、胁肋疼痛、纳呆乏力等为主要表现的临床综合征。从现代医学机制分析，术后肿瘤区域缺血缺氧可激活机体固有免疫系统中的炎症反应，促使巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞大量释放IL-12等促炎细胞因子[12]；同时，缺氧微环境诱导HIF-1α表达上调，进而激活VEGF、bFGF介导的肿瘤血管新生，以及基质MMP-9调控的细胞外基质降解，最终增强残余病灶的侵袭与转移潜力[13]。
本研究采用的扶正消癥方源自湘西土家族苗族自治州民间苗医经验方，且经过临床实践验证。全方由12味中药配伍而成，集寒温并用，攻补兼施于一体，共同发挥“扶正固本，活血化瘀，清热解毒”的综合功效，充分体现了中西医结合治疗中“整体调节机体状态”与“靶向干预病理环节”的协同优势[14]。方中君药补气固本，臣药活血化瘀，佐药调和气血，使药引导药物的作用，形成了一个协调的治疗体系。其中黄芪、党参为君针对原发性肝癌TACE术后“正气亏虚、瘀毒互结”的核心病机进行调理[15]。当归、三七粉、川芎、元胡、柴胡、炒白术、白芍、枸杞子为针对瘀血，瘀毒等病理状态进行调节，辅佐君药，实现扶正祛邪、疏肝健脾、活血养血的作用；结合半枝莲，白花蛇舌草，炙甘草等佐使药引导，诸药合用，并紧扣原发性肝癌TACE术后正气亏虚、瘀毒互结的病机，实现扶正不恋邪、祛邪不伤正的配伍目的，既符合中医辨证论治原则[16]。观察组患者术后第7天及第28天的中医证候积分显著低于对照组（P<0.05），临床总有效率较对照组提升近20%，客观反映了该方在改善肝癌TACE术后患者临床症状方面的独特优势[17]。从中医理论分析，这些结果证明扶正消癥方对TACE术后综合征的调节作用具有明确的临床疗效。进一步的亚组分析显示，扶正消癥方对不同肝癌分期（CNLC）患者的细胞因子调控效果存在明显差异，其中Ⅰb期与Ⅱa期患者的IL-12、VEGF水平下降幅度显著大于Ⅲa期患者（P<0.05），这种差异可能与中早期患者肝功能储备较好、对药物活性成分的吸收、分布、代谢和排泄效率更高密切相关[18]，提示该方剂可能更适用于中早期原发性肝癌TACE术后患者。
本研究证实了苗方扶正消癥方对原发性肝癌TACE术后综合征的干预作用，通过建立临床观察与实验室检测相结合的评估体系，从多角度、多层次进行实验设计，有效克服了单一临床研究或基础实验的局限性。然而，本研究仍存在若干需要完善的方面：首先，临床样本量相对有限，且为单中心设计，可能存在一定程度的选择偏倚[19]；其次，随访时间较短，未能全面评估该方剂对患者长期生存率与无进展生存期的影响；此外，对方剂具体作用机制的研究尚不深入，特别是方剂中多种活性成分的协同作用机制有待阐明。后续研究应扩大样本规模，开展多中心随机对照试验，延长随访时间以评估远期疗效；同时可运用网络药理学、分子对接、基因敲除等技术手段[20]，深入揭示方剂中关键活性成分的作用靶点及相关信号通路调控机制，为方剂优化改良和创新药物研发提供科学依据[21]。
综上所述，扶正消癥方可通过多靶点、多途径下调IL-12、VEGF、bFGF、MMP-9等关键因子的异常表达，有效改善原发性肝癌TACE术后患者的临床症状与病理状态，且安全性良好，不良反应可控，是一种具有重要临床应用价值的中西医结合治疗方案，值得在临床进一步推广和应用。