摘要
目的：评估虫类药防治下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的有效性及安全性。方法：检索2014年1月1日—2024年11月8日的国内外数据库中有关虫类中药治疗下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的随机对照试验，由两位研究者独立完成文献筛选、数据提取及偏倚风险评估，使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4.1软件开展Meta分析。结果：共纳入符合标准的文献16篇，涉及患者总数为1286例，其中采用常规治疗643例（对照组），采用虫类中药联合西药常规治疗643例（观察组）。与对照组相比，观察组再狭窄率降低[RR=0.52，95%CI(0.43，0.64)，P＜0.001]；踝肱指数升高[RR=0.16，95%CI(0.01，0.21)，P＜0.001]、治疗总有效率升高[RR=1.24，95%CI(1.09，1.40)，P=0.0006]；甘油三酯降低[RR=-0.29，95%CI(-0.43，0.14)，P＜0.0001]；低密度脂蛋白胆固醇降低[RR=-0.37，95%CI(-0.71，0.02)，P=0.04]、纤维蛋白原降低[RR=-0.22，95%CI(-0.44，-0.00)，P=0.05)]。结论：常规治疗联合虫类中药可降低下肢动脉硬化闭塞症患者腔内治疗后再狭窄的发生率，多靶点改善相关指标，且安全性良好。受纳入文献的数量和质量影响，该结论仍需更多高质量研究进一步验证。
Abstract
Objective To evaluate of the efficacy and safety of insect-based drug therapy for restenosis following endovascular treatment of lower extremity arteriosclerosis obliterans. Methods Relevant randomized controlled trials were retrieved from domestic and international databases from January 1, 2014 to November 8, 2024. Two investigators independently screened literature, extracted data, and assessed bias risk. Then, Meta-analysis was conducted using Review Manager 5.4.1 software from the Cochrane Collaboration. Results A total of 16 literatures meeting the inclusion criteria were included in this study, involving a total of 1286 patients, among which 643 patients were in the group treated with Insect traditional Chinese medicine combined with conventional Western medicine treatment (observation group), and 643 patients were in the group receiving conventional treatment (control group). Compared with the simple conventional treatment, the combined treatment with Insect traditional Chinese medicine could reduce the restenosis rate [RR=0.52, 95%CI (0.43, 0.64), P < 0.001]; increase the ankle-brachial index [RR=0.16, 95%CI (0.01, 0.21), P < 0.001] and the total effective rate of treatment [RR=1.24, 95%CI (1.09, 1.40), P=0.0006]; reduce triglycerides [RR=-0.29, 95%CI (-0.43, 0.14), P < 0.0001]; and reduce low-density lipoprotein cholesterol [RR=-0.37, 95%CI (-0.71, 0.02), P=0.04] and fibrinogen [RR=-0.22, 95%CI (-0.44, -0.00), P=0.05)]. Conclusion Conventional therapy combined with herbal medicines with insect-derived components can reduce restenosis incidence in lower extremity arteriosclerosis obliterans patients after endovascular treatment, improve relevant clinical parameters, and show good safety. But due to limitations in included literature quantity and quality, this conclusion needs further validation via more high-quality studies.
Keywords
下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是动脉粥样硬化引起的下肢动脉闭塞性疾病，随着人口老龄化发展，ASO发病率持续升高，60岁以上人群患病率超过10%，70岁以上达15%~30%[1]。对于下肢缺血症状明显或兼有难愈性溃疡的患者，单纯药物疗效有限。腔内治疗因创伤小、恢复快、疗效确切，已成为临床一线治疗手段，但术后6个月内再狭窄率仍达20%~40%[2]。如何防控术后再狭窄成为研究热点。
当前，中药在防治腔内治疗后再狭窄领域展现出明显优势和潜力，石磊等[3]等研究结果显示，虫类中药中的水蛭相比其他中草药在防治家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄中疗效最优。虫类中药具有破血逐瘀、消癥通络的独特功效[4]，不同于普通益气活血植物药。然而，当前临床研究多为含虫类药复方制剂，虫类药在复方中多非君药，其单独疗效尚不明确，也缺少高质量循证医学证据证明其在预防和治疗再狭窄方面的优势。本研究采用Meta分析，评估常规治疗联合虫类中药对ASO腔内治疗后再狭窄的有效性和安全性，分析含虫类药复方的临床价值，为后续基础及临床研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1）研究类型为随机对照试验（randomized controled trial，RCT）。2）符合2015年《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[5]诊断标准，且接受腔内治疗的患者。3）干预措施：对照组使用指南或共识推荐的西药常规治疗（抗血小板、抗凝、他汀类药物等）。观察组在对照组的基础上，联用口服含虫类药[6]的中药制剂，剂型、剂量、疗程不限。4）结局指标：主要结局指标为术后再狭窄率；次要结局指标为踝肱指数（ankle brachial index，ABI）、临床总有效率、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及药物相关的不良反应
1.2 排除标准
1）个案研究、综述文章、会议摘要、动物实验报告及学位论文；2）干预方案未明确中药组成或联合多种疗法；3）未包含预设结局指标；4）无法获取全文、数据缺失、存在明显错误或重复发表的文献。
1.3 文献检索
计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library共8个中英文数据库。检索时限为2014年1月1日—2024年11月8日。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，中文检索词包括下肢动脉硬化闭塞、闭塞性动脉硬化、ASO、再狭窄、腔内治疗、中医、中药、中草药、中成药、中西医等。英文检索词包括Peripheral Arterial Disease、Angioplasty、Endovascular Procedures、Restenosis、Chinese Medicine等。
1.4 文献筛选与资料提取
由两名研究者独立完成文献筛选与数据提取，交叉核对结果。提取内容包括文献基本信息、受试者基线资料、干预方案、疗程、结局指标及偏倚风险相关信息。
1.5 偏倚风险评价
采用Review Manager 5.4.1内置偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量，意见分歧时由第三位专家裁定，以达成一致的评价结果。
1.6 统计学处理
采用Review Manager 5.4.1进行统计分析。二分类变量以相对危险度（RR）为效应量，连续性变量根据数据一致性选用均方差（MD）或标准化均方差（SMD），均计算95%置信区间（CI）。若P＞0.1、I²≤50%，提示异质性较小，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型，并开展亚组分析、Meta回归及敏感性分析。
2 结果
2.1 文献检索与筛选
本研究遵循PRISMA声明，初步检索出相关文献共697篇，经自动及手动去重后，剔除文献305篇，获得文献392篇；阅读题目和摘要初筛后，剔除研究类型、疾病类型及干预或对照措施不符合的文献352篇，获得文献40篇；进一步阅读全文复筛，剔除干预措施不含虫类中药及无法获得全文、数据重复或不全的文献24篇，最终纳入16篇文献。
2.2 纳入研究的基本特征
本研究纳入16篇文献，共计1286例患者，其中观察组643例，对照组643例。所有研究均报告了观察组与对照组基线无差别，详见表1。
表1纳入16篇文献的基本特征
注：-表示未提及；①再狭窄率；②踝肱指数（ABI）；③治疗总有效率；④低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；⑤甘油三酯（TG）；⑥纤维蛋白原（FIB）；⑦药物相关的不良反应
2.3 纳入研究的质量评价
5 项研究[7，9，13，14，17]用随机数字表法分组，1项[11]用简单随机分组法，1项[8]按区组随机化原则分组，1项[10]采用交替分组法，其余仅提及随机分组，未详述方法。纳入研究中，仅1项[19]提及单盲，其余未报告分配隐藏和致盲性。2项[13，17]未报告所有预先指定的主要结局指标，1项[21]报告的一个结局指标未预先设定。3项[11，12，20]报告病例脱落，脱落原因与药物无关，随访偏倚为低风险，其余研究结果数据完整。1项[11]声明无利益冲突，其余未披露相关信息，无法判断潜在偏倚风险，见图1。
图1纳入文献偏倚风险条形图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 再狭窄率
11 项研究[7，9，11-13，15，17-20，22]报道腔内治疗后再狭窄率，异质性检验P=0.62，I2=0%，选固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，观察组腔内治疗后再狭窄率更低，差异有统计学意义[RR=0.52，95%CI（0.43，0.64），P＜0.001]，见图2。分别有3、6、10、2项研究报道腔内治疗后1、3、6、12个月的再狭窄率。结果表明，观察组治疗后3、6个月再狭窄率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.46，95%CI（0.28，0.74），P=0.002；RR=0.52，95%CI（0.40，0.67），P＜0.001]，而1、12个月再狭窄率差异无统计学意义。
图2观察组与对照组再狭窄率比较的Meta分析结果
2.4.2 ABI
12项研究[7，9-10，12-17，19-21]报道腔内治疗后ABI，异质性检验P＜0.001，I2=91%，采用随机效应模型Meta分析，结果显示观察组腔内治疗后ABI高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.16，95%CI（0.11，0.21），P＜0.001]，见图3。分别有7、5、9项研究报道腔内治疗后1、3、6个月ABI，结果显示，观察组腔内治疗后各时间点ABI均高于对照组，差异有统计学意义[（MD=0.10，95%CI（0.07，0.13），P＜0.001；MD=0.16，95%CI（0.12，0.21），P＜0.001；MD=0.21，95%CI（0.14，0.29），P＜0.001]。
图3观察组与对照组ABI比较的Meta分析结果
2.4.3 治疗总有效率
8 项研究[7-8，10，14，16，18，20，22]报道了治疗总有效率，质性检验结果显示P=0.0005，I2=73%，采用随机效应模型Meta分析，结果显示：相较于对照组，观察组在疗程结束时的总有效率显著提升，差异具有统计学意义[RR=1.24，95%CI（1.09，1.40），P=0.0006]，见图4。
图4观察组相对于对照组治疗总有效率的Meta分析结果
2.4.4 TG变化
3 项研究[9，11，21]报道了治疗前后的TG变化，异质性检验结果显示P=0.25，I2=28%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组在降低TG方面的效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.29，95%CI（-0.43，-0.14），P＜0.001]，见图5。
图5观察组与对照组TG变化的Meta分析结果
2.4.5 LDL-C变化
3 项研究[9，11，21]报道了治疗前后的LDL-C变化，异质性检验结果显示P=0.06，I2=64%，选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组在降低LDL-C方面的效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.37，95%CI（-0.71，-0.02），P=0.04]，见图6。
图6观察组相对于对照组治疗LDL-C变化的Meta分析结果
2.4.6 FIB变化
3 项研究[8-9，11]报道了治疗前后的FIB变化，异质性检验结果显示P＜0.001，I2=94%，选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组FIB变化差异无统计学意义[MD=-0.55，95%CI（-1.22，0.13），P=0.11]，见图7。
图7观察组相对于对照组治疗FIB变化的Meta分析结果
2.5 不良反应情况
3 项研究报道了不良反应情况。其中1项[16]主要表现为抗凝药物引起的消化道出血和术后皮下瘀斑，未见严重不良反应。其余2项[13，17]未发现与药物相关的不良反应，提示联用虫类中药未增加用药风险，安全性良好。
2.6 异质性分析
2.6.1 术后6个月ABI
逐一剔除单项研究行敏感性分析，异质性仍存在，但合并效应量未发生明显改变，结果稳健。异质性来源可能是腔内治疗器械、术式及病变开通部位存在差异。
2.6.2 治疗总有效率
按疗程分为＜6个月、≥6个月两个亚组，两个亚组中，观察组疗效均优于对照组，但组内异质性仍较高。剔除2项[18，22]高异质性文献后，异质性降低，合并结果仍提示观察组有效率更高，见图9。通过阅读文献发现2项研究[18，22]均参考1995年中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会制定的下肢动脉硬化闭塞症诊疗标准并结合临床拟定疗效判定标准，异质性的原因可能是1995年腔内治疗并未成为ASO的主要治疗方式。
图8观察组与对照组不同疗程治疗总有效率的Meta分析结果
图9剔除异质性研究后观察组与对照组不同疗程治疗总有效率的Meta分析结果
2.6.3 LDL-C变化
剔除吕勃川等[9]研究后，异质性显著降低，组间差异无统计学意义，见图10。通过阅读文献发现异质性原因可能是各研究的检验方法不同。
图10剔除异质性研究后观察组与对照组LDL-C变化的Meta分析结果
2.6.4 FIB变化
剔除黄毅等[8]研究后，异质性消失，观察组降FIB效果优于对照组（P=0.05），见图11。通过阅读文献发现该研究未明确说明对照组的具体措施，异质性原因可能是存在其他降低FIB的药物。
图11剔除异质性研究后观察组与对照组FIB变化的Meta分析结果
2.7 发表偏倚
选取再狭窄率作为评估发表偏倚风险的指标，并以治疗组与对照组综合疗效的比值RR作为横坐标，以RR值的倒数作为纵坐标来绘制漏斗图。图12展示了漏斗图的散点分布，其不对称性表明本研究纳入的文献可能遭受了发表偏倚的影响。这种偏倚可能与纳入样本量较少，部分文献研究方法学质量不高，以及纳入研究中对照组干预措施的不一致性等因素有关。
图12研究组与对照组的再狭窄率的发表偏倚漏斗图
3 讨论
腔内治疗已成为ASO的主流治疗手段，术后规范使用抗血小板聚集药物及抗凝药物是标准方案[5，23]，但再狭窄问题仍严重影响了手术的远期疗效。本Meta分析纳入16项随机对照试验研究（1286例患者），结果显示：常规治疗联合虫类中药使再狭窄风险降低约48%（RR=0.52），按随访时间分层，虫类药的预防作用在术后3个月（RR=0.46）和6个月（RR=0.52）最为明确，与腔内治疗后再狭窄发病高峰期吻合，提示含虫类中药在现有治疗基础上有明确获益。1个月时差异无统计学意义，考虑术后早期再狭窄尚未充分形成；12个月时仅纳入2项研究，统计效能不足，长期疗效尚需进一步验证。在次要指标方面，观察组ABI较对照组提高0.16，TG及LDL-C水平降低，治疗总有效率提升，且未增加严重不良反应。ABI是评估下肢血运的核心指标，其升高直接反映下肢灌注情况有改善[23]。LDL-C、TG升高可损伤血管内皮、促进斑块进展[24-26]，FIB升高会加重血栓与炎症反应[27]，三者高水平均是再狭窄的独立危险因素。本研究中观察组的上述指标均改善，证明了含虫类中药的综合获益。
ASO归于中医“脱疽”“脉痹”[28]，腔内治疗后再狭窄作为其继发表现，亦属此类。中医认为腔内治疗虽有破血逐瘀之效，但机械性损伤可致脉络破损、邪毒蕴集、毒瘀互结，最终阻滞血脉而引发再狭窄[29]。虫类中药属血肉有情之品，性善攻逐走窜，吴鞠通有言：“以食血之虫，飞者走络中气血，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破，”恰适用于此类久病顽疾，发挥“攻坚破积、搜剔毒邪”的作用。
本研究涉及的中药组成中，虫类药的使用频率依次为：水蛭12次、地龙10次、全蝎4次、土鳖虫2次、蜈蚣1次、蛰虫1次、穿山甲1次。现代药理学证实，水蛭素在极低的浓度下即可迅速中和凝血酶，显著抑制血小板聚集，防止血栓形成和延伸[30]。水蛭还可通过调控血脂水平，抑制血管平滑肌细胞的增殖、内膜增厚及斑块形成，干预早期动脉粥样硬化进程[31]。此外，水蛭还具有抗炎、改善代谢紊乱、保护心肌细胞、促进伤口愈合等多种药理活性[32]。地龙、全蝎、土鳖虫等其他虫类药，亦具有抗凝、抗血小板聚集、抗炎、降低血黏度、改善微循环、保护血管内皮等功效[33-35]。因此，即便虫类药在益气活血复方中用量较小或居臣佐之位，其承担的“开道攻坚”角色具有不可替代性。需要说明的是，本研究纳入的干预措施均为含虫类药的益气活血复方，观察组疗效为二者协同所致，尚无法将疗效完全单独归因于虫类药，此为局限性。但基于上述中医理论与现代药理学证据，虫类药的特异性贡献不容忽视。本研究系统评估了含虫类药复方防治ASO腔内治疗后再狭窄的临床价值，证实整体方案有效且安全，为后续精细化研究提供了方向。
本研究还存在一定局限性：其一，ASO患者腔内治疗后再狭窄受靶血管病变特征（部位、程度、长度）、手术方式及伴随疾病等多种混杂因素的影响，现有文献对这些关键信息记录不一，难以充分控制，可能影响结果的稳定性。其二，各研究的对照药物、剂量及疗程差异较大，是异质性的主要来源；且部分研究设计简单、未实施盲法，且再狭窄及有效率的判定标准不统一，增加了偏倚风险。其三，纳入文献总量偏少，各研究样本量有限，随访时间普遍较短，长期疗效和安全性证据尚不充分。未来需开展多中心、大样本、高质量的临床研究，延长随访周期，统一结局评判标准，以获得更可靠的结论，为中医治疗提供高级别的循证医学证据。