摘要
目的：观察四磨汤加味联合艾司奥美拉唑治疗对胃黏膜高级别上皮内瘤变内镜黏膜下剥离术（ESD）后创面愈合的影响。方法：选取本院2023年2月—2025年4月收治的胃黏膜高级别上皮内瘤变且行胃ESD治疗的患者88例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各44例。自术后3 d起对照组接受艾司奥美拉唑治疗，治疗组在对照组基础上口服四磨汤加味，连续治疗4周后比较两组的疗效、中医证候积分、创面愈合及并发症情况，比较两组血清C反应蛋白（CRP）和胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ（PG Ⅰ/PG Ⅱ）水平。结果：治疗组的有效率高于对照组（95.45% vs 76.19%），差异有统计学意义（P＜0.05），创面愈合率高于对照组，上腹部症状消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组中医证候积分、血清CRP水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组；两组血清PGⅠ /PG Ⅱ较治疗前升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组药物相关不良反应、迟发性出血及胃穿孔发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：四磨汤加味联合艾司奥美拉唑治疗能提高胃黏膜高级别上皮内瘤变ESD术后创面愈合率，有效降低炎症反应，促进胃黏膜修复，减轻患者的临床症状。
关键词
Abstract
Objective To explore the effects of modified Simo decoction combined with esomeprazole on wound healing in high-grade intraepithelial neoplasia of gastric mucosa after endoscopic submucosal dissection (ESD). Methods A total of 88 patients with high-grade intraepithelial neoplasia of gastric mucosa undergoing gastric ESD in the hospital were enrolled between February 2023 and April 2025. According to random number table method, they were divided into control group (esomeprazole treatment from 3 d after surgery, n=44) and treatment group (modified Simo decoction on basis of control group, n=44). After 4 weeks of treatment, curative effect, scores of TCM syndromes, wound healing and complications were compared between the two groups, and levels of serum C-reactive protein (CRP) and pepsinogen I/pepsinogen II (PG I/PG II) were detected. Results The curative effect of treatment group was better than that of control group(95.45% vs 76.19%), the difference was statistically significant (P<0.05), wound healing rate was higher than that in control group, and the disappearance time of upper abdominal symptoms was shorter than that in control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). After treatment, scores of TCM syndromes and level of serum CRP were decreased in both groups, which were lower in treatment group than control group, the differences were statisticallysignificant (P<0.05). After treatment, levels of serum PG I/PG II were increased in both groups, which were higher in treatment group than control group, the differences were statistically significant (P<0.05). The difference in the occurrence of drug-related adverse reactions, delayed bleeding and gastric perforation between the two groups was not statistically significant (P>0.05).Conclusion Modified Simo decoction combined with esomeprazole can increase wound healing rate, effectively reduce inflammatory response, promote gastric mucosa repair and alleviate clinical symptoms in high-grade intraepithelial neoplasia of gastric mucosa after ESD.
胃癌的发生包括浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、上皮内瘤变、癌变5个阶段，其中上皮内瘤变指上皮组织非典型增生或异型增生性病变，属癌前病变[1]。研究表明，胃黏膜高级别上皮内瘤变的癌变率超过63%[2]，尽早治疗对降低胃癌发生率至关重要。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection， ESD）通过高频电刀剥离病灶，是治疗胃黏膜高级别上皮内瘤变的主要手段[3]。
ESD术中切除部分胃黏膜组织，术后遗留创面经胃酸持续腐蚀、刺激，易导致局部炎症反应。针对ESD术后创面，西医治疗以抗酸药为主。一项纳入3430例患者的荟萃分析显示，ESD术后创面的总体愈合率为65.55%，延迟愈合可增加胃出血、穿孔甚至癌变等风险[4]。中医认为，ESD术后创面延迟愈合的病机根本在于素体脾气虚弱、正气不足，日久致气滞血瘀、热毒蕴结中焦，术后胃络阻滞，邪气留踞，瘀血难消，属气虚血瘀证[5]。治疗应以补气扶正、健脾和胃、行气活血为原则。四磨汤能理气健脾、行气导滞，通过改善脾胃运化功能以扶助正气，常用于治疗胃肠疾病[6]；本研究在原方基础上加用延胡索、三七，以增强其活血化瘀、生肌敛疮之效，旨在观察加味四磨汤联合艾司奥美拉唑对胃黏膜高级别上皮内瘤变ESD术后创面愈合的影响，以期为临床治疗提供依据和参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年2月—2025年4月于南京同仁医院消化内科收治的胃黏膜高级别上皮内瘤变行ESD术后患者88例，按随机数字表法分为两组：对照组和治疗组，每组各44例，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准（批号：2025-03-050-K001）。
表1两组一般资料比较
1.2 入选标准
1.2.1 诊断标准
1.2.2 纳入标准
1）符合上述中西医诊断标准；2）符合ESD指征[8]且顺利完成手术，病理活检明确为胃黏膜高级别上皮内瘤变；3）年龄≥18岁，神志清楚，沟通正常；4）入组前2周内未接受抑酸剂、胃黏膜保护剂等药物治疗；5）患者对本研究知情同意。
1.2.3 排除标准
1）存在溃疡性结肠炎、消化性溃疡等非ESD手术引发的溃疡；2）存在其他中医证型或胃部病变；3）术后合并严重并发症危及生命或需补充手术者；4）既往有胃肠道、肝、胰、胆手术史、酒精滥用史；5）合并恶性肿瘤、凝血异常、脏器不全、感染疾病、免疫疾病、精神疾病等；6）对本研究选用的中医疗法存在使用禁忌或药物过敏。
1.3 治疗方法
两组均由同一手术团队施行ESD治疗，术后两组均接受常规治疗，并予以静脉滴注艾司奥美拉唑（德州德药制药有限公司，国药准字H20193267）40 mg，1次/d，连续3 d。
对照组于术后3 d后改为口服艾司奥美拉唑（20 mg，青岛百洋制药有限公司，国药准字H20234146）40 mg，1次/d。治疗组在对照组基础上予以四磨汤加味口服，方药组成：乌药12g，木香9 g，枳壳9 g，槟榔9 g，延胡索9 g，三七3 g，1剂/d，分早晚两次口服。两组均持续治疗4周。
1.4 观察指标
1）中医证候积分：参照相关文献拟定中医证候积分，主症（胃脘疼痛、胀满）按从轻到重各计为0、2、4、6分，次症（倦怠乏力、少气懒言、呕血/黑便、消瘦）从轻到重各计为0、1、2、3分，总分24分，分值越低症状越轻[7，9]。2）创面愈合情况：参照Lee等[10]的研究，在治疗前和治疗后4周分别测量创面的最大直径及其垂直线，二者乘积代表溃疡创面面积，并计算创面愈合率=（治疗前面积－治疗4周后面积）/治疗前面积×100%。并记录两组术后上腹部症状（恶心呕吐、腹痛、腹胀）消失时间。3）血清指标检测：治疗前后采集患者空腹静脉血4 mL，2400 ×g离心10 min后取血清，采用ELISA法测定C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ、PG Ⅱ水平，计算PG Ⅰ/PG Ⅱ值。4）统计治疗期间不良事件发生率，包括药物相关不良反应（胃肠道反应、头晕头痛、肝肾毒性、皮疹）、迟发性出血及胃穿孔等。
1.5 疗效评定
参照相关文献，以中医证候积分、Sakita-Fukutom内镜下分级[11]为标准判定疗效。1）痊愈：症状完全缓解，证候积分降低≥95%，创面无痕迹愈合；2）显效：症状显著减轻，证候积分降低70%～94%，创面减轻2级或达H2期；3）有效：症状有所好转，证候积分降低30%～69%，创面减轻1级或达H1期；4）无效：症状、创面无明显缩小甚至加重，证候积分降低≤29%。总有效率=1－无效率。
1.6 统计学方法
数据采用SPSS 28.0软件进行统计分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较
治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2两组治疗4周后的疗效比较
注：a与对照组比较，P＜0.05
2.2 两组中医证候积分比较
治疗4周后，两组中医主症、次症及总分均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3两组治疗前后中医证候积分比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.3 两组ESD术后创面愈合情况比较
治疗4周后，两组创面均较治疗前缩小，且治疗组创面面积小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），创面愈合率高于对照组，上腹部症状（恶心呕吐、腹痛、腹胀）消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4，图1。
表4两组治疗后创面愈合率及腹部症状消失时间的比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
图1两组患者行ESD术后和治疗4周后的溃疡创面
2.4 两组血清指标比较
治疗后，两组血清CRP水平较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；PG Ⅰ/PG Ⅱ较治疗前升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。
表5两组治疗前后血清CRP和PG Ⅰ/PG Ⅱ水平的比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.5 两组安全性比较
治疗后，治疗组头晕头痛、肝肾毒性、胃肠道反应、皮疹等药物相关不良反应的总发生率及迟发性出血、胃穿孔的发生率与对照组比较，差异吴统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
中医学认为，ESD术后创面属“胃疡”“胃脘痛”范畴。患者术前已因胃黏膜病变致脾胃气虚，运化失司，气血生化不足，术中剥离病灶则进一步耗伤脾胃之气，气虚则推动无力，气滞则血瘀，形成正气不足为本、气滞血瘀为标的病理状态，导致胃黏膜失养，加之胃酸腐蚀而形成难愈性创面；血瘀则脉络不通，加重胃脘疼痛，延缓愈合[11-12]。四磨汤源自明代《痘疹金镜录》，由木香、枳壳、乌药、槟榔组成。方中木香行气宽中，善止胸腹胀痛；枳壳攻积导滞、通腑泄浊；乌药顺气行气，善理气机；槟榔降气破滞，行水除湿。四磨汤补气行气而不耗气，于原方中加入延胡索、三七，增强其活血化瘀生肌之效，全方共奏健脾和胃、理气行气、活血通络、化瘀止痛之功。
《四磨汤口服液用于慢性胃肠疾病治疗及腹部手术后肠胃功能康复的专家共识》[13]指出，四磨汤使用的核心指征为中医气滞证（推荐率100%），可用于胃肠道手术后的胃肠功能恢复（推荐率94.2%）。本研究观察了四磨汤联合艾司奥美拉唑治疗胃黏膜高级别上皮内瘤变ESD术后创面愈合的疗效，结果显示，联合治疗组创面愈合率高于西药对照组，中医证候积分降低更显著，恶心、呕吐、腹痛、腹胀等上腹部症状的消失时间也短于对照组，头晕头痛、肝肾毒性、胃肠道反应、皮疹等药物相关不良反应的总发生率及迟发性出血、胃穿孔的发生率与艾司奥美拉唑单药组差异无统计学意义，表明中西医结合治疗安全有效，且疗效优于单一西药治疗。
近年研究表明[14-15]，炎症反应延迟ESD术后创面愈合，术中胃胃黏膜损伤可刺激细胞释放促炎因子，加重胃黏膜损伤；PG Ⅰ、PG Ⅱ为胃黏膜分泌的蛋白前体，其比值升高提示胃黏膜上皮细胞增殖活跃，分泌功能增强，有助于创面愈合[16-17]。本研究结果显示，四磨汤联合艾司奥美拉唑治疗可降低胃黏膜高级别上皮内瘤变患者ESD术后血清CRP水平，提高PG Ⅰ/PG Ⅱ比值，表明中西医结合治疗能减轻炎症反应，改善胃黏膜分泌功能。已有动物实验从分子水平探讨四磨汤减轻炎症、保护胃肠黏膜的作用机制，发现该方可抑制IL-4/IgE-FcεRI及NLRP3/Caspase-1/GSDMD炎症信号通路，减轻功能性消化不良模型大鼠的组织炎症，促进胃肠黏膜的修复[18-19]。
综上所述，胃黏膜高级别上皮内瘤变患者ESD术后患者应用四磨汤联合艾司奥美拉唑治疗能减轻炎症反应，改善临床症状，促进术后创面愈合。本研究为扩大四磨汤用于胃肠疾病治疗及术后胃肠功能康复的适应证范围提供了新的临床依据，但本研究也存在一定局限，单中心研究样本例数偏少、缺乏远期随访观察等局限，有待继续深入研究。