摘要
目的：探讨益气温阳活血方联合地舒单抗对骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCF）患者术后再骨折风险、骨代谢及生活质量的影响。方法：采用前瞻性随机对照设计，将90例OVCF患者分为西药组（地舒单抗+中药安慰剂）、中药组（益气温阳活血方+西药安慰剂）和联合组（地舒单抗+益气温阳活血方），每组30例。三组患者均接受经皮椎体成形术。治疗1年后，评估临床疗效，比较视觉模拟疼痛评分、骨质疏松生活质量量表评分、骨密度及血清骨保护素（OPG）、核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）、β胶原降解产物（β-CTX）水平，记录再骨折与不良反应。结果：术后12个月，联合组临床疗效优于西药组和中药组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后6、12个月，联合组在疼痛评分、生活质量、骨密度及骨代谢标志物改善方面均显著优于西药组和中药组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组术后1年再骨折发生率亦低于西药组和中药组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：益气温阳活血方联合地舒单抗可有效改善骨代谢，降低术后再骨折风险并提升生活质量，其作用可能与调节OPG/RANKL信号通路，降低骨吸收标志物β-CTX水平有关。
关键词
Abstract
Objective To investigate the effects of the Yiqi Wenyang Huoxue formula combined with denosumab on the risk of postoperative refracture, bone metabolism, and quality of life in patients with osteoporotic vertebral compression fracture (OVCF). Methods A prospective randomized controlled trial was conducted. Ninety OVCF patients were divided into a western medicine group (denosumab + Chinese medicine placebo), a Chinese medicine group (Yiqi Wenyang Huoxue formula + western medicine placebo), and a combination group (denosumab + Yiqi Wenyang Huoxue formula). All three groups underwent percutaneous vertebroplasty. After one year of treatment, clinical efficacy was assessed. Comparisons were made regarding the Visual Analog Scale (VAS) score, Osteoporosis Quality of Life Scale (OQOLS) score, bone mineral density (BMD), serum levels of osteoprotegerin (OPG), receptor activator for nuclear factor-κB ligand (RANKL), and β-CrossLaps (β-CTX). The incidence of refractures and adverse reactions was recorded. Results At 12 months postoperatively, the clinical efficacy of the combination group was superior to that of the two monotherapy groups (P<0.05). At both 6 and 12 months postoperatively, the combination group showed significantly greater improvement in pain scores, quality of life, BMD, and bone metabolic markers compared to the monotherapy groups (P<0.05). The incidence of refracture within one year after surgery was also lower in the combination group than in the monotherapy groups (P<0.05). Conclusion The Yiqi Wenyang Huoxue formula combined with denosumab can effectively improve bone metabolism, reduce the risk of postoperative refracture, and enhance the quality of life in OVCF patients. The mechanism may be related to the regulation of the OPG/RANKL signaling pathway and the reduction of the bone resorption marker β-CTX.
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的全身性骨代谢疾病，显著增加骨质疏松性骨折（osteoporotic fracture，OF）的风险[1]，脊柱椎体是最高发部位之一，其所致的骨质疏松性椎体压缩性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）在我国年新增病例数约200万[2]。OVCF致残率和致死率高，患者4年内死亡率可达49.4%[3]。经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty，PVP）等微创手术能有效镇痛、恢复功能并降低死亡风险[4]，但未干预骨质疏松的原发病因，术后再骨折风险仍较高[5]。中医学认为，本病病机核心为脾肾亏虚，治宜温补脾肾、行气化瘀[6]。益气温阳活血方为本研究科室协定处方，具有温肾健脾、活血散瘀之功效。目前，术后单药干预存在局限性，而中药复方起效相对较慢，二者联用的作用机制尚未明确。因此，本研究采用益气温阳活血方联合地舒单抗进行干预，旨在明确其临床疗效，为OVCF术后的治疗提供新思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年1月—2024年5月本院骨伤科收治的OVCF患者90例，采用随机数字表法，按入组顺序分为西药组、中药组和联合组，每组30例。西药组男12例，女18例；年龄60~80岁，平均（70.91±6.23）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为19.61~29.54 kg/m2，平均（22.68±2.72）kg/m2，骨折椎体T12 10例、T11 4例、L2 5例、L1 11例；中药组男14例，女16例，年龄62~79岁，平均（71.26±5.75）岁，BMI为19.22~30.39 kg/m2，平均（23.15±2.63）kg/m2，骨折椎体T12 9例、T11 5例、L2 6例、L1 10例；联合组男13例，女17例，年龄60~78岁，平均（70.78±6.34）岁，BMI为19.92~30.60 kg/m2，平均（22.79±2.58）kg/m2，骨折椎体T12 11例、T11 5例、L2 5例、L1 9例。三组患者性别构成、年龄分布及病变部位等基线参数差异均未无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经本院伦理委员会审批通过（审批号：202212-04），所有患者均签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：1）符合《中国骨质疏松性骨折诊疗指南》[7]的诊断标准，经X线及MRI确诊为单节段胸腰椎（T10-L5）OVCF，椎体压缩率≤25%；2）中医辨证符合《骨质疏松性骨折中医诊疗指南》[8]中脾肾阳虚兼血瘀证辨证标准，主症：固定骨痛、腰膝冷痛、畏寒肢冷；次症：食少便溏、腹胀纳呆；舌脉：舌淡紫暗，苔白腻，脉沉细涩；3）首次发生OVCF，骨密度T值≤-2.5；4）年龄65~80岁；5）脊柱结构完整，无严重畸形或椎管异常。排除标准：1）病理性或暴力性骨折；2）合并严重神经功能损伤；3）合并严重内科疾病或手术禁忌证；4）合并进展性脊柱病变。
1.3 治疗方法
所有患者均接受PVP治疗，在透视引导下向目标椎体注入骨水泥，单椎体平均注入量4.0~5.5 mL。术后由不知分组情况的高年资医师进行评估确认。所有患者骨水泥填充效果均良好，在均匀性、终板接触及对称性分布上无明显差异。术后患者卧床24 h，并常规性使用抗生素。手术成功标准（影像学有效填充、无症状性骨水泥渗漏、术后24~48 h内可辅助下地）全部达成。所有患者治疗前血钙水平正常，治疗期间均统一补充碳酸钙D3片（1片/次，2次/d）。
1）西药组：术后第2天起，给予地舒单抗注射液（江苏泰康生物医药有限公司，国药准字S20233111）60 mg皮下注射，每6个月注射1次；同时口服中药安慰剂（色泽、气味与益气温阳活血方相似的非活性口服制剂），100 mL/次，2次/d，服3周停1周，均持续至术后1年。2）中药组：术后第2天起，予西药安慰剂（生理盐水）1 mL皮下注射，每6个月注射1次；同时口服益气温阳活血方，组成：鹿角霜12 g（先煎），仙灵脾12 g，核桃肉12 g，茯苓9 g，炙甘草12 g，桂枝9 g，川芎9 g，当归15 g，白芍18 g，于我院药剂室常规水煎至200 mL，100 mL/次，2次/d，服3周停1周，均持续至术后1年。3）联合组：术后第2天起，给予地舒单抗注射液（同西药组）联合益气温阳活血方（同中药组）治疗，用法与疗程同上。
1.4 疗效评价
术后1年，依据《骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版）》[9]评估疗效。显效：腰背痛基本消失（VAS评分≤2分），日常活动无受限；影像显示骨水泥弥散良好，椎体形态稳定；OQOLS评分较术前改善幅度≥30%；有效：腰背痛明显缓解（VAS下降≥50%但＞2分），日常活动轻度受限；椎体形态基本稳定；OQOLS评分改善幅度≥15%但＜30%；无效：未达上述标准，或疼痛加重、椎体再压缩/出现新发骨折。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.5 观察指标
1）疼痛量化评估：术前及术后6、12个月，采用视觉模拟评分（VAS，0~10分）评估，评分越高表明疼痛程度越重；2）生活质量多维评估：相同时点，采用骨质疏松生活质量量表（OQOLS，30~150分）评估，评分与生活质量水平呈正比；3）骨密度（bone mineral density，BMD）检测：相同时点，使用双能X线吸收测定法检测腰椎骨密度；4）骨代谢标志物检测：各时点采集空腹静脉血5 mL，分离血清，采用ELISA法测定血清骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）、β胶原降解产物（β-crosslaps，β-CTX）水平；5）术后1年内随访，记录不良事件，监测术后3、6、12个月血钙水平；通过X线片筛查，对疑似病例行MRI检查以确认，记录影像学确诊的新发椎体骨折，统计再骨折发生率。
1.6 统计学处理
采用SPSS 20.0进行数据分析。计量资料以均值±标准差（）表示，多时间点比较采用重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频数（百分比）[n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组临床疗效评价
术后12个月，联合组总有效率高于西药组和中药组，差异有统计学意义（P<0.05）；西药组与中药组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1三组患者临床疗效比较
注：a与西药组比较，P<0.05；b与中药组比较，P<0.05
2.2 三组VAS评分比较
术前，三组VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月、12个月，各组VAS评分均较术前显著下降；联合组在术后6个月和术后12个月VAS评分低于西药组与中药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；西药组与中药组间术后同期VAS评分差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表2三组患者VAS评分比较
注：a与同组术前比较，P<0.05；b与西药组比较，P<0.05；c与中药组比较，P<0.05
2.3 三组OQOLS评分比较
术前，三组间OQOLS各项评分及总分差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月、12个月，各组OQOLS评分及总分均较术前提升（P＜0.05）；联合组在术后6个月和术后12个月OQOLS评分及总分高于西药组和中药组（P＜0.05）；西药组与中药组间术后同期OQOLS评分及总分差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。
表3三组患者OQOLS各项评分比较
注：a与同组术前比较，P<0.05；b与西药组比较，P<0.05；c与中药组比较，P<0.05
2.4 三组BMD水平比较
术前三组间BMD水平差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月、12个月，各组BMD水平均较术前提升（P＜0.05）；联合组在术后6个月和术后12个月的BMD水平高于西药组和中药组（P＜0.05）；西药组与中药组间术后同期BMD水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
表4三组患者BMD水平比较
注：a与同组术前比较，P<0.05；b与西药组比较，P<0.05；c与中药组比较，P<0.05
2.5 三组血清OPG、RANKL、β-CTX水平比较
术前，三组间血清OPG、RANKL、β-CTX水平差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月、12个月，各组OPG水平较术前提升，RANKL、β-CTX水平显著下降（P＜0.05）；联合组在术后6个月OPG、RANKL、β-CTX和术后12个月OPG、RANKL、β-CTX水平的改善优于西药组和中药组（P＜0.05）；西药组与中药组间术后同期OPG、RANKL、β-CTX水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。
2.6 三组术后再骨折发生情况
术后1年内，联合组的再骨折率低于西药组、中药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；西药组与中药组的再骨折率差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。
表5三组患者血清OPG、RANKL、β-CTX水平比较
注：a与同组术前比较，P<0.05；b与西药组比较，P<0.05；c与中药组比较，P<0.05
表6三组患者术后再骨折率比较
注：a与西药组比较，P<0.05；b与中药组比较，P<0.05；*为Fisher精确检验所得P值
2.7 三组术后不良反应情况
术后1年内，三组不良反应发生率总体比较采用Fisher精确检验，组间两两比较采用Bonferroni校正检验水准（α=0.017），结果显示，联合组、中药组的不良反应发生率低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组与中药组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。
表7三组不良反应发生情况
注：a与西药组比较，P<0.05；b与中药组比较，P<0.05；*为Fisher精确检验所得P值
2.8 三组治疗期间血钙水平
术后3、6、12个月，三组血钙值均处于正常参考范围，未出现低钙血症表现，提示在补充碳酸钙D3的前提下，地舒单抗治疗及联合用药方案具有安全性，见表8。
表8三组患者血钙水平比较
3 讨论
中医学将OVCF的核心病机归因于脾肾亏虚，兼夹血瘀。肾精亏虚则髓枯骨脆，脾虚失运则气血生化乏源，肌肉骨骼失养，加之气虚推动无力，易致瘀血内停，形成本虚标实之证。因此，治疗应以温补脾肾为主，辅以活血化瘀[10]。益气温阳活血方中，鹿角霜、仙灵脾、核桃肉温肾填精；茯苓、甘草健脾化湿；桂枝、川芎活血通络；当归、白芍养肝柔筋。全方共奏温肾健脾、活血散瘀之效。现代药理研究显示，鹿角霜、仙灵脾具有促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞活性的作用[11-12]；桂枝、川芎等活血药物能扩张血管、改善骨微循环与局部血供[13-14]。
生理条件下，骨重建维持骨骼更新，骨吸收超过骨形成即导致OP[15]。OPG/RANKL/RANK是此过程的核心调控通路[16]。其中RANKL为跨膜蛋白，由成骨细胞合成与分泌；RANK作为RANKL的特异性受体，主要表达于破骨细胞表面；RANKL-RANK结合可触发RANK胞内信号级联反应，激活破骨细胞分化相关基因，进而促进破骨细胞成熟与活化；OPG可通过竞争性结合RANKL，阻断其与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的形成[17]。
本研究将PVP术后的OVCF脾肾阳虚兼血瘀证患者应用益气温阳活血方联合地舒单抗，结果显示，联合组的临床疗效显著优于中药组与西药组。联合组骨密度增幅显著高于各单药组，而两个单药组间骨密度差异无统计学意义，提示中药单用在快速提升骨量上作用有限，但与地舒单抗联用可产生协同增效。与既往研究相比[18]，本研究中药组的骨密度提升幅度稍优，可能与方中桂枝、川芎活血通络、改善骨微循环有关，与活血通络中药可激活Wnt/β-catenin通路促促成骨分化的报道相符[19]。联合组在疼痛评分和生活质量评分上亦优于两个单药组，体现了其在症状与功能恢复上的综合优势。除PVP稳定椎体外，方中鹿角霜、仙灵脾等温肾助阳药物可能通过调控LONP1/cGAS/STING等通路间接促进成骨[20]；地舒单抗则强效抑制骨吸收。骨代谢标志物检测结果发现，联合组血清OPG水平显著升高，RANKL与β-CTX水平显著降低，OPG/RANKL比值提升最大。表明联合方案对OPG/RANKL/RANK通路可能产生了双重调节，地舒单抗直接抑制RANKL；中药则可能通过温肾助阳成分上调OPG分泌，并通过活血成分改善微环境、间接调节RANKL表达。术后1年内联合组再骨折发生率显著低于各单药组，表明该方案通过多靶点调节，有效改善了骨质量与骨强度。在安全性方面，中药组未出现地舒单抗相关的肌肉疼痛，为存在相关禁忌症的患者提供了替代选择。
综上所述，益气温阳活血方联合地舒单抗用于OVCF术后患者具有协同增效作用。地舒单抗强力抑制骨吸收，而中药温肾助阳以促进骨形成，活血通络以改善骨微环境，协同调节OPG/RANKL/RANK通路，从而提升骨密度、改善骨质量并降低再骨折风险。本研究样本量有限，且中药复方成分复杂，其多靶点机制有待进一步研究。