摘要
目的：评价桂枝芍药知母汤（GSZD）联合西药治疗风寒湿痹型痛风性关节炎的临床疗效。方法：纳入120例风寒湿痹证痛风性关节炎患者，随机分入治疗组和对照组，每组各60例。治疗组予秋水仙碱、非布司他联合GSZD治疗，对照组予秋水仙碱、非布司他联合GSZD安慰剂，均治疗6个月。于治疗前、治疗3个月及6个月后评价两组的临床疗效。检测并比较两组的血清尿酸（SUA）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和红细胞沉降率（ESR）水平，并评价两组的中医证候评分。结果：治疗3个月及6个月后，两组的SUA水平较治疗前均显著降低（P<0.05），且治疗组在治疗3个月及6个月后的SUA水平均较同期对照组显著降低（P<0.01）。治疗3个月及6个月后，治疗组的临床总有效率高于对照组，中医证候评分、CRP、IL-6和ESR水平均低于对照组（P＜0.05）。结论：GSZD联合西药治疗风寒湿痹型痛风性关节炎具有较好的临床疗效，可有效降低患者的SUA水平，改善中医证候，抑制炎症反应。
Abstract
Objective To evaluate the clinical efficacy of Guizhi Shaoyao Zhimu decoction (GSZD) combined with conventional Western medicine in treating gouty arthritis of the wind-cold-dampness arthralgia syndrome type. Methods A total of 120 patients with gouty arthritis diagnosed as wind-cold-dampness arthralgia syndrome were enrolled and randomly assigned to either the treatment group (n=60) or the control group (n=60). The treatment group received oral colchicine, febuxostat, plus GSD. The control group received oral colchicine, febuxostat, plus a GSZD placebo. Treatment duration was 6-month for both groups. Clinical efficacy was assessed before treatment, at 3-month, and at 6-month (end of treatment). Serum uric acid (SUA), C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), and erythrocyte sedimentation rate (ESR) levels were measured and compared between the two groups. Traditional Chinese Medicine (TCM) syndrome scores were also evaluated. Results At the 3-month and 6-month follow-ups post-treatment, SUA levels in both groups were significantly lower than baseline (P<0.05). Furthermore, SUA levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group at both the 3-month and 6-month follow-ups (P<0.01). At the 3-month and 6-month follow-ups, the total clinical effective rate of treatment group was higher than control group, the TCM syndrome scores, the levels of CRP, IL-6, and ESR in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion The combination of GSZD with conventional Western medicine demonstrates favorable clinical efficacy in treating gouty arthritis of the wind-cold-dampness arthralgia syndrome type. This regimen effectively reduces SUA levels, improves TCM syndrome manifestations, and suppresses inflammatory responses.
痛风是因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病[1]。其患病率约为1%～6.8%，且发病率逐年上升[2]。目前临床常用的西药存在明显毒副作用，停药后易反弹，无法靶向炎症病变和在体循环迅速失活等缺点[3]。中医药具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低血清尿酸的多靶点作用，在辅助西药治疗慢性痛风性关节炎方面具有良好的应用前景。
痛风是中医外科学病名，亦称“白虎历节”。桂枝芍药知母汤（GSZD）为张仲景治疗该病的代表方剂，具有祛风除湿、温经散寒、通痹止痛的功效。现代药理研究表明，GSZD具有显著的抗炎、镇痛、调节免疫、降低血尿酸等多种药理作用[4-6]。本研究旨在探讨GSZD联合常规西药治疗风寒湿痹型痛风性关节炎的临床疗效及安全性，以期为增效减毒提供中西医治疗方案。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年1月1日—2020年12月31日在上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管病科病房或门诊就诊的患者120例。采用电子病历采集系统中的中央随机化功能随机将患者分为两组，每组60例。本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院伦理委员会审核批准（伦理号：2017-098-2）。研究过程中，对照组脱落1例。两组的基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。
表1两组的基线资料比较
1.2 诊断与纳排标准
1.2.1 诊断标准
痛风的诊断标准参考《2016中国痛风诊疗指南》[7]和2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟联合制定的痛风分类标准[8]。慢性痛风性关节炎的诊断标准参考《原发性痛风诊断和治疗指南》[9]。中医风寒湿痹证诊断参照2012年《中医病症诊断疗效标准》[10]、2002年《中药新药临床研究指导原则》[11]及《风湿病中西医诊疗概要》[12]中的相关内容。
1.2.2 纳入标准
1）符合1.2.1中的诊断标准；2）年龄35～80岁，性别不限；3）近1年内发生过2次及以上的痛风急性发作；4）近2月内出现痛风发作，现阶段症状稳定；5）X线片可见病变部位关节软骨下骨质破坏或肌骨超声可见痛风石、聚集物、双轨征或骨侵蚀；6）自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书。
1.2.3 排除标准
1）慢性肾脏病III期以上的患者[肾小球滤过率<30 mL/（min·1.73 m2）]；2）妊娠期或哺乳期妇女；3）对试验药物成分过敏；4）谷丙转氨酶（ALT）水平高于2倍正常值；5）合并使用细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂、P糖蛋白抑制剂、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂、巯嘌呤或硫唑嘌呤等药物；6）合并心、肝、肾、脑、内分泌系统或造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；7）关节炎晚期关节严重畸形甚至丧失劳动力者；8）试验前2周内接受过同类治疗者；9）患者依从性差，难以完成临床观测者。
1.3 治疗方法
由于入组均处于慢性痛风性关节炎期且急性痛风发作缓解的阶段，因此，根据指南推荐[3，7-8]给予患者低剂量秋水仙碱（北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20003842）和常规剂量非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批准文号：国药准字H20130058）进行治疗。其中秋水仙碱片的服用剂量及方法为每次0.5 mg，每天2次，口服6个月；非布司他片的服用剂量及方法为首月每次20 mg，每天1次，口服1个月，次月起改为每次40 mg，每天1次，口服5个月。
1.3.1 治疗组
治疗组接受桂枝芍药知母颗粒进行治疗（四川新绿色药业科技有限公司生产，上市备案号：上市备字5121000057000；批次：20181721），桂枝芍药知母颗粒方剂组成（桂枝12 g，白芍9 g，知母12 g，熟附子8 g，白术15 g，麻黄12 g，防风12 g，生姜15 g，甘草6 g）进行包装，上述剂量的颗粒分为2包。患者服用剂量和方式为每次1包，每天2包，服用6个月。
1.3.2 对照组
对照组接受桂枝芍药知母颗粒安慰剂进行治疗。安慰剂同样由上述厂家提供，安慰剂仅为原方1/10有效成分添加矫色剂、赋形剂及矫味剂制成，其性状、颜色、气味、口味和包装与桂枝芍药知母颗粒基本一致。服用方法同治疗组。其中，为验证1/10剂量无药效，本研究在初期阶段纳入20例慢性痛风性关节炎患者，随机给予1/10剂量药物或全剂量药物，治疗6个月。主要疗效指标SUA水平变化在1/10剂量组与基线差异无统计学意义（P＞0.05），且显著劣于全剂量组（P<0.01），提示该剂量已失去临床相关药效，可作为安慰剂。
1.4 研究指标
分别于治疗前、治疗3个月和治疗6个月后对两组的下述指标进行评价或检测。
1.4.1 疗效指标
1）主要疗效指标：采用尿酸酶-过氧化物酶法检测SUA水平。2）次要疗效指标：治疗3个月和6个月后两组SUA达标情况（SUA<300 μmol/L为达标[13]）、复发情况（随访时患者是否出现或已经历痛风急性发作）、中医症状体征积分和中医疗效评价。参考《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）[14]和国家中医药管理局医政司编撰的《22各专业95个病种中医诊疗方案》[15]中痛风相关症状积分分级量化指标评估其积分。中医疗效评价采用尼莫地平法计算积分减少率=（治疗前总积分–治疗后总积分）/治疗前总积分100%。70%≤积分减少率≤100%为显效，30%≤积分减少率<70%为有效，积分减少率<30%为无效。
1.4.2 血清炎症因子指标
采用免疫散射比浊法（德国BN-100特定蛋白分析仪）检测C反应蛋白（CRP）水平；采用Bio-Rad550酶标仪及定量ELISA试剂盒（深圳晶美生物有限公司）检测白细胞介素-6（IL-6）水平；采用美国Beckman公司全自动生化分析仪检测红细胞沉降率（ESR）水平。
1.4.3 安全性指标
采用多维度安全性评估框架，重点监测药物相关不良医学事件。
1.5 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行数据的统计分析。计量资料以表示，符合正态分布者组间比较采用独立样本t检验、组内比较采用配对样本t检验。计数资料中的非等级资料比较采用χ2检验。以P<0.05为有差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组SUA水平比较
治疗前，两组的SUA水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月及6个月后，两组的SUA水平较治疗前均显著降低，治疗6个月后，治疗组的SUA水平较治疗3个月后降低，且治疗组的SUA水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001），见表2。
表2两组SUA水平比较
注：a与同组治疗前比较，P<0.001，b与同组治疗3个月后比较，P<0.01，c与同期对照组比较，P<0.001
2.2 两组SUA达标情况比较
治疗3个月后，两组的SUA达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，治疗组的SUA达标率高于治疗前和治疗3个月后，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3两组SUA达标情况比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.3 两组中医证候疗效比较
治疗3个月及6个月后，治疗组的临床总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
表4两组中医证候疗效比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.4 两组中医证候评分比较
治疗前，两组的治疗前中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月及6个月后，两组的中医证候评分较治疗前降低（P<0.01），且治疗组的评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001），见表5。
表5两组的中医证候评分比较
注：a与同组治疗前比较，P<0.001；b与对照组同期比较，P<0.001
2.5 两组CRP、IL-6、ESR水平比较
治疗前，两组CRP、IL-6、ESR水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月及6个月后，两组CRP、IL-6、ESR水平较治疗前均降低，且治疗组的CRP、IL-6、ESR水平均低于对照组（P<0.05）；与治疗3个月后相比，治疗6个月后治疗组的CRP、IL-6、ESR水平及对照组CRP、IL-6降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。
表6两组CRP、IL-6、ESR水平比较
注：a与同组治疗前比较，P<0.05；b与同组治疗3个月后比较，P<0.05；c与同期对照组比较，P<0.05
2.6 不良事件发生情况比较
治疗过程中，治疗组与对照组肝肾功能、血常规均未出现明显异常。治疗组未出现头晕、乏力、服药后呕吐等不良反应，未出现痛风急性发作；治疗组9例患者出现腹泻、呕吐，0例患者出现急性痛风发作，对照组7例患者出现腹泻、呕吐，9例患者出现急性痛风发作，立刻停服试验药物（GSZD或安慰剂），维持原基础西药（秋水仙碱及非布司他）并予以对症治疗（非甾体抗炎药）2 d后缓解，继续治疗。两组的腹泻、呕吐等不良反应均为服药后发生，减去中药或安慰剂后（减去一半剂量）症状未见改善，后减去秋水仙碱及非布司他（减去一半剂量）症状改善且停药2 d后症状消失（去激发试验阳性）。
3 讨论
既往有小样本的队列研究初步证明了GSZD治疗痛风性关节炎的良好疗效[16]。也有一项纳入了13项临床研究的Meta分析初步表明GSZD治疗痛风的有效性，表现在能够降低SUA、CRP、IL-6和ESR水平上[17]。该Meta分析纳入的均为国内小样本量、短期随访（1-24周，均值为4.85周）且非严格的随机对照试验。因此，目前尚缺乏高质量、长疗程的随机对照证据来验证其疗效的持久性与安全性。本研究正是针对这一空白，采用中央随机、双盲、安慰剂对照设计，将观察期延长至 6 个月，旨在评估 GSZD 联合常规西药在风寒湿痹证型慢性痛风性关节炎患者中的远期疗效及安全性。与既往研究相比，本研究的创新点主要体现在三方面：1）疗程更长（3个月与6个月双时点评估），能够观察疗效是否随时间持续或进一步增强；2）采用了与活性药物外观、气味、口味一致的 1/10 剂量安慰剂，最大程度上实现了双盲，提高了结果的可信度；3）所有患者均接受规范化的西药基础治疗（低剂量秋水仙碱+非布司他），从而将 GSZD 的增效作用与西药本身的效果进行明确区分，更能体现中西医结合的协同价值。本次研究结果表明，治疗6个月后，治疗组疗效优于对照组。两组的中医证候评分均较治疗前明显降低，且治疗组的评分低于对照组，明显缓解了风寒湿痹型痛风性关节炎患者的中医证候，表明GSZD对慢性痛风性关节炎（风寒湿痹型）有较好疗效。GSZD源自《金匮要略》，其中有言：“诸肢节疼痛，身体魁羸，脚肿如脱，头弦短气，温温欲吐，GSZD主之”。纵观本方以甘草为君，缓桂、附之峻性，桂枝加白术，行营卫之气；麻黄与白术配伍则祛风散寒除湿，芍药配知母达养阴清热之功；桂枝汤解表调营卫，麻黄汤祛风散寒，则表虚自汗可除，风寒可祛。
两组在治疗3个月和6个月后SUA水平均低于治疗前，而治疗组在3个月与6个月治疗结束后的SUA水平均低于同期对照组，表明在常规治疗的基础上联用GSZD能够进一步提升降尿酸作用，控制病情的发展。基础研究表明GSZD能够抑制胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型中的炎症反应[18]，并能够调节高嘌呤饮食联合局部注射诱导的痛风性关节炎大鼠肠道菌群和血清代谢稳态来达到治疗作用[19]。药物中的槲皮素、山奈酚、谷甾醇、木犀草素和儿茶素等化合物可能是治疗痛风性关节炎的有效成分，其靶向丝/苏氨酸激酶1（Akt1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Tp53、IL-1β和雌激素受体1（ESR1）等靶点来发挥作用[19]。
在降CRP、IL-6和ESR水平方面，治疗组结果优于对照组，6个月治疗结束后，对照组CRP水平与治疗前相比没有显著差异，说明了GSZD有更强的抗炎作用。这一结果与既往的基础和临床研究结果一致[20-21]。对慢性痛风性关节炎中炎症的调节是治疗该病过程中值得重视且有效的途径，降低炎症水平已被证明能够降低痛风性关节炎发生率和严重程度[22]。另外，在不良反应方面，我们未在治疗组中观察到GSZD的不良反应，且两组治疗前后的血常规和肝肾功能无显著变化，因此我们认为GSZD有着较好的安全性。同时，基于去激发试验阳性的结果判断不良反应很大可能由秋水仙碱及非布司他诱发。参考上述两药的药物说明，腹泻、呕吐均为其明确的常见不良反应。因而认为16例的轻度不良事件与GSZD无关。本研究通过对不良反应的监测观察了GSZD是否具有“减毒”作用。最终结果表明西药导致的不良反应在两组间并无显著差异，因此在本次研究中并未发现GSZD减毒作用的临床证据。
综上，本研究证实运用经方GSZD结合西药治疗风寒湿痹型痛风，既有较好的临床疗效，又可有效降低患者的血尿酸水平，且具抗炎作用。