摘要
原发性肝癌是全球高发的恶性肿瘤，其发生、发展与持续性炎症驱动的“炎-癌转化”密切相关。本文基于中医“中焦壅塞，阴火毒炽”理论，阐释肝癌“炎-癌转化”的病机特点与防治策略。脾胃为气机升降枢纽，脾胃虚弱导致气滞、湿阻、痰凝、瘀毒互结，形成中焦壅塞；清阳不升、浊阴不降则郁而化火，阴火毒炽，诱发慢性肝损伤与持续性炎症微环境，推动肝星状细胞活化、自噬失衡及免疫逃逸，最终促进肝癌发生。现代医学研究表明，白细胞介素-6（IL-6）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）等关键信号分子及其所构成通路的异常激活，与该疾病机制存在显著关联。针对此病机，提出“斡旋中焦、升阳散火”与“活血行气、消癥化积”的中医防治思路，方如半夏泻心汤、鳖甲煎丸等可通过调控巨噬细胞极化、诱导肝星状细胞铁死亡、阻断Notch通路等多靶点作用延缓肝癌进展。该文将中医理论与现代医学相结合，探索肝癌在炎癌转化中的病机特点，以期推动肝癌的防治。
原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球高发的恶性肿瘤之一，且伴有高死亡率。研究表明：在全球范围内，预计2020—2040年间，每年肝癌发病人数将新增55%，2040年将有140万人被确诊肝癌，130万人死于肝癌，我国肝癌患者人数占世界总患者人数的45.3%，肝癌死亡人数占47.1%[1]。慢性持续性炎症激活体内巨噬细胞并向M2型极化，释放炎症因子，推动肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，形成肝脏炎症微环境，是肝癌发生的关键环节[2]。因此“炎-癌转化”过程对于肝癌的研究尤为重要。中医药对于肝癌的防治具有多靶点、多通路、标本兼治等优势，“中焦壅塞，阴火毒炽”日久造成持续性炎症和慢性肝损伤，所表现的症状包括“发热、黄疸、消瘦、食欲不振、乏力”等与肝癌相同，可见其是肝癌“炎-癌转化”的关键。本文基于“中焦壅塞，阴火毒炽”理论，探讨肝癌“炎-癌转化”的病机特点，以期为肝癌的中医药防治提供参考。
1 “中焦壅塞，阴火毒炽”理论内涵
《灵枢·营卫生会》中记载：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化为血。”《黄帝内经·素问·经脉别论》载“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行”。《四圣心源》：“胃主降浊，脾主升清，湿则中气不运，升降反作······人之衰老病死，莫不由此。”由此可见，中焦主要指脾胃，脾胃主腐熟运化水湿、水谷精微，亦为气机升降的枢纽，脾主升清，胃主降浊。长期饮食不规律、过度劳累、情志抑郁等因素损伤脾胃，脾胃虚弱，气机升降失调，以致清阳不升，浊阴不降；且运化功能受损，水湿内停，饮食积滞，日久气血、痰食、瘀毒相互胶结，盘根错节，甚者形成癥瘕，壅塞中焦[3]。
《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》言：“既脾胃气衰，元气不足，而心火独盛。心火者，阴火也。起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之。相火，下焦胞络之火，元气之贼也，火与元气不两立，一胜则一负。脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位。”《内外伤辨惑论·辨寒热》提出：“肾间受脾胃下流之湿气，闭塞其下，致阴火上冲。”阴火根本上由脾胃虚弱导致。脾胃虚弱，中焦壅塞，酿生湿邪，湿性趋下，流于下焦（肾），兼气机闭塞，郁而化热，郁火湿热内生[4]。
2 “中焦壅塞，阴火毒炽”是肝癌“炎-癌转化”的关键
“中焦壅塞，阴火毒炽”是肝癌“炎-癌转化”的核心病机，根植于脾胃虚损导致的气机升降失常与毒邪内生。脾胃虚弱，中焦壅塞，郁久化热流于下焦。肾中之火为水中之火，乃龙雷之火，其性得湿而焰、遇水而燔，若其为湿所扰，必升腾上乘土位而阴火炽盛[5]。阴火挟湿毒上灼肝络，下耗肾阴，致使肝失疏泄，气滞血瘀，痰湿瘀毒胶结于胁下，渐成癥积。阴火毒炽灼伤肝体，耗损正气，湿热瘀毒深伏肝络，如《诸病源候论》所述：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”日久毒邪蓄积，气血壅塞，肝络失柔，癥瘕由生。阴火之毒黏滞，易与痰瘀相合，如《丹溪心法》云：“痰夹瘀血，遂成窠囊。”痰瘀毒互结，盘踞肝络，终致“伏毒”内陷，化为癌毒。此过程以“虚、郁、瘀、毒”为纲，脾胃虚损为始，气滞湿阻为变，痰瘀毒结为果，阴火贯穿始终，既为病理之火，亦为癌毒萌发之引。正虚毒结，阴火不熄，终成“炎-癌转化”之厄。
现代研究为“阴火毒炽”驱动“炎-癌转化”提供了重要的分子机制证据，脾胃气虚所导致的气滞血瘀、痰湿瘀毒的病理状态在慢性炎症发病中具有重要作用，朱丹等[6]通过实验研究证实：理气化痰祛瘀中药可减少TNF-α、IL-6、瘦素（Leptin）的分泌，减轻炎性浸润，反证了这一理论。清热解毒中药（如复方双花颗粒）能降低C-反应蛋白（CRP）及白细胞计数（WBC）水平，抑制慢性炎症[7-8]，其机制同样适用于肝脏。此外，阴火与线粒体功能异常诱发炎症有相似之处[9]，当线粒体损伤时，可诱导炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及转化生长因子（TGF）-β和 NF-κB的产生和释放，引发炎症反应及“炎-癌转化”[10-11]。在中医理论框架下，“中焦壅塞，阴火毒炽”实质上是正虚基础上湿热瘀毒互结的病理状态，正气亏虚是基础，恶性肿瘤形成过程即邪气凝聚成癥瘕积聚的过程，与阴火致癌的过程相符，阴火是肝癌“炎-癌转化”的关键[12]。
3 现代医学对肝癌“炎-癌转化”机制的西医研究
慢性肝损伤和持续性炎症是推动肝癌“炎-癌转化”的关键因素。高达20%～25%的肿瘤与此相关，肝癌尤甚。持续炎症激活炎症细胞释放介质，损伤肝细胞致其坏死和凋亡，干扰细胞DNA修复机制，引发基因突变和癌变[13-14]。并促进HSC的激活，导致肝纤维化和肝硬化，为肝癌创造条件。
3.1 过度自噬
自噬是一种细胞自我降解机制，通过运输和消化，清除多余及损伤的细胞器和蛋白质，维持内环境的稳定性。自噬具有双重性，一方面在肝癌早期，自噬可以通过清除损伤的细胞器和蛋白质，减少细胞内的氧化应激和炎症反应，从而抑制肝癌的发生；另一方面，过度的自噬可能导致细胞存活信号的增强，促进肿瘤细胞的耐药性和存活。
在肝癌的早期治疗中，自噬可以稳定基因的表达，充当抑制因子，通过调控PI3K/AKT/mTOR、β-catenin通路等预防肝癌的恶化。通常情况下，肝癌早期发展与PI3K/Akt/mTOR通路的激活有关，可能为代偿性Akt的激活所介导，自噬通过抑制该通路的过度激活来抑制癌细胞的增殖。此外，β-catenin通路被抑制时，癌细胞的自噬活性增强，有助于肝癌的治疗[15]。
3.2 HSC活化
肝纤维化在肝癌的发展过程中扮演重要角色，HSC活化是导致肝纤维化的根本。正常情况下，HSC呈静止状态，以视黄醇形式储存类维生素A，维持肝稳态。持续性炎症和慢性肝损伤会激活HSC，产生促纤维化细胞因子、生长因子等，进而调节和影响组织结构，促进肝纤维化[16]。此外，HSC还可通过自噬减弱miR-29a的细胞内抗纤维化作用，降解储存在细胞中的脂滴，增加细胞外基质，促进肝纤维化并向肝癌发展[17]。
3.3 免疫逃逸
树突状细胞（dendritic cells，DCs）是一种抗原提呈细胞，在免疫系统中发挥重要作用。在炎症微环境中，DCs高表达免疫检查点分子T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（T-cell immunoglobulin and mucindomain-containing protein 3，TIM-3）。TIM-3的高表达抑制DCs的成熟和功能，导致未成熟DCs通过吞噬作用摄取抗原后，无法有效激活T细胞，反而介导免疫逃逸。这种机制帮助肿瘤逃避免疫监视，“掩盖”肿瘤的存在，从而促进肝癌的发展[18]。
3.4 炎症因子驱动
持续性炎症环境中，巨噬细胞和肝细胞自身分泌的IL-6通过激活STAT3信号，上调Cyclin D1以促进肝细胞增殖[19]，下调Bax/Bcl-2比值以抑制细胞凋亡[20]并诱导DNA损伤耐受[21]，促进癌症发展。在这种环境中，肝脏巨噬细胞向M2型极化，通过分泌前列腺素E2（PGE2）促进HSC的活化和自噬，促进肝癌发展[22]。
4 “中焦壅塞，阴火毒炽”理论与现代医学机制的相关性
中医可将肝癌归为“癥瘕、积聚、黄疸”的范畴，《诸病源候论》指出：“诸脏受邪，初末能为积聚，留滞不去，乃成积聚。” “黄疸之病，此由酒食过度，脏腑不和，水谷相并，积于脾胃。”肝癌源于正气虚弱，正气乃营卫之气，后天依赖脾胃化生的水谷精微。脾胃虚弱导致中焦壅塞，阴火毒炽。其所表现的症状“发热、黄疸、消瘦、乏力”等症状与肝脏炎症相同，且脾胃失调引起的内源性炎症反应可产生炎症因子和自由基，降低机体的免疫力，损伤肝脏细胞和组织的结构与功能，加之阴火毒炽灼伤肝体，可造成慢性肝损伤[23]。“中焦壅塞，阴火毒炽”造成持续性炎症和慢性肝损伤，通过以下途径诱导肝癌。
4.1 影响自噬
中焦脾胃运化水湿，输布水谷精微和调畅气机的功能类似于自噬“分解代谢-再循环”功能，脾胃将水谷精微转化为气血，类似于自噬分解脂滴等物质产生能量。二者都能维持内环境的稳定性。脾胃虚弱致中焦壅塞，阴火毒炽，精微物质输布失常，脾不散精导致局部能量过剩[24]，增加自噬的“工作量”，减弱自噬对癌细胞的抑制作用。此外，过度自噬分解脂滴等物质释放能量，激活HSC，促进肝纤维化进而诱发肝癌。此外，“中焦壅塞，阴火毒炽”造成持续性炎症和慢性肝损伤，日久发展成肝癌，自噬发挥对癌细胞有保护作用，使癌细胞产生化疗耐药性，抑制细胞凋亡，进而增加肿瘤细胞的存活率并促进肿瘤发展[25]。
4.2 促进HSC活化
“中焦壅塞，阴火毒炽”所造成的持续性炎症和慢性肝损伤，通过激活NF-κB通路释放TGF-β1，可直接驱动HSC的活化与增殖，促进肝纤维化[26]。也可以通过激活未折叠蛋白反应信号通路，未折叠蛋白反应的适应性信号通路IRE1α-XBP1s可保护HSC免受内质网应激（ERS）诱导的凋亡，促进肝纤维化[27]。
4.3 促进免疫逃逸
“中焦壅塞，阴火毒炽”造成持续性炎症环境，释放大量炎症因子，促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ）和病原体相关分子模式（PAMPs）会刺激免疫细胞表达TIM-3，抑制DCs成熟与功能，TIM-3的高表达介导免疫逃逸，最终促进肝癌的发展[28-29]。
5 基于“中焦壅塞，阴火毒炽”理论探讨肝癌的中医防治思路
5.1 斡旋中焦、升阳散火
补脾益气、恢复中焦气机升降是斡旋中焦、升阳散火的关键。“中焦壅塞，阴火毒炽”根源在于脾胃虚弱，气机升降失调，使清阳不升，浊阴不降。通过补脾气、温脾阳和调畅气机的方法消除中焦壅塞，使清气得升，浊阴得降以消阴火。
5.1.1 甘补以培本
《脾胃论》中指出：“内伤脾胃，百病由生。”《素问·藏气法时论》载“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”《景岳全书》中指出“脾胃为气血生化之源，肝藏血，脾统血。若脾胃虚弱，气血不足，则肝失所养，疏泄失常。”脾胃虚弱使正气虚弱，免疫能力下降；导致中焦壅塞，阴火毒炽促进肝癌发展。甘味药可补脾以培本，切断根源。以四君子汤为例，由人参、茯苓、白术、甘草组成，健脾益气，扶正固本。研究表明，四君子汤可抑制锌指蛋白1（ZPR1）的表达[30]，增强p65的O-连接N-乙酰葡糖胺（O-Glc NAc）糖基化修饰，从而抑制下游IL-6、TNF-α、TGF-β1、血管内皮生长因子A（VEGFA）、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的产生，从而实现抑制肝癌发生发展的作用[31]，以及提高CD4+T细胞和NK细胞水平、增强机体免疫力等多种途径抑制肝癌细胞活性与增殖，诱导其凋亡，降低复发率[32]。
5.1.2 辛开苦降以畅气机
《素问·阴阳应象大论》言“气味，辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”。《素问·至真要大论》言：“阳明之复，治以辛温，佐以苦甘，以苦泄之，以酸补之。”《四圣心源》载：“脾升则肝肾亦升，胃降则心肺亦降······中气者，和济水火之机，升降金木之轴。”辛味主升散，苦味主沉降，二者相合可消痞散结使气机升降调达。以张仲景所创的半夏泻心汤为例，将半夏、干姜类辛味药与黄连、黄芩类苦味药相结合以消痞散结，配以人参、甘草、大枣类甘补药物，共同作用以恢复中焦气机升降，清气得升，浊阴得降，阴火得消。有研究表明，半夏泻心汤通过CHOP/STAT6/PPAR-γ通路，抑制M2型巨噬细胞极化并促进凋亡，从而抑制肿瘤生长[33]。王莉娟[34]研究显示半夏泻心汤可提高肝癌患者生存率并抑制肿瘤生长，1年生存率为65.4%（34/52），2年生存率为50.0%（26/52）。饶诗君[35]研究表明，甘草泻心汤可减轻原发性肝癌患者术后恶心呕吐症状，降低体质量指数、血清甲胎蛋白（AFP）等肿瘤标志物，提高生活质量。
5.2 活血行气，消癥化积
中焦壅塞是肝癌“炎-癌转化”的重要病理基础，气血、痰食、瘀毒相互胶结，形成癥瘕。活血行气，消癥化积可消有形之邪，使中焦得通，阻断或抑制肝癌的发展。如大黄蛰虫丸，主活血化瘀、软坚散结。鳖甲为君，咸寒软坚，直入肝经血分，消散胁下癥块；大黄、䗪虫破血逐瘀；桃仁、柴胡、黄芹等药行气破滞，疏肝泄热；半夏、人参、阿胶调补气血，防攻邪伤正。其中大黄、黄芩等药物可诱导HSC发生铁死亡[36]。动物实验进一步证实了大黄蛰虫丸具有抗肝纤维化作用，在CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型中，其显著改善了肝脏病理形态，使胶原纤维面积密度下降56.2%，有效逆转了细胞外基质沉积，肝细胞凋亡指数降低降低了43.1%；抑制肝细胞过度凋亡是其发挥抗肝纤维化作用的核心机制之一[37]。为“活血行气、消癥化积”法在阻断“中焦壅塞，阴火毒炽”病机下的肝纤维化提供了重要的实验依据。鳖甲煎丸由多种药物组合配伍，可通过下调腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表达和活性以抑制HSC激活、抑制肝组织NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路减少胶原生成等多种途径防治肝纤维化，防治肝癌的发生发展[38]。如加味桃核承气汤活血化瘀，通腑泄热，可抑制HSC活化，并通过抑制Notch信号通路、改变巨噬细胞极化和诱导M1到M2转化来最终改善肝纤维化[39]。
6 小结与展望
本文基于“中焦壅塞，阴火毒炽”理论，探讨肝癌“炎-癌转化”的病机特点与防治策略，强调中医理论与现代医学相结合在肝癌防治研究中的重要意义。脾胃虚弱导致中焦壅塞，阴火毒炽，形成持续性炎症和慢性肝损伤，是肝癌“炎-癌转化”的关键，可通过升阳散火、行气消癥等方法进行防治。但本文在理论探讨深度、临床验证广度等方面存在的局限性，部分理论机制尚需进一步实验研究证实。中西医结合在肝癌防治中具有重要意义。希望今后可以开展大规模临床研究验证方药的疗效、充分发挥中医药的作用，为肝癌的防治提供更有力的理论支持和实践指导。