槐耳是一种珍贵的药用真菌，常寄生于衰老的洋槐树和槐树之上，具有极丰富的药用价值，备受医学界的关注与青睐。槐耳含有多种有机成分和十多种矿物质，主要成分是槐耳菌质，包括多糖、蛋白质、酮体、生物碱等，其中活性成分为多糖蛋白，化学结构由6个杂多糖和18个氨基酸组成的蛋白质[1-2]。目前，市售的槐耳相关制剂主要有槐耳颗粒和槐耳清膏，其中关于槐耳颗粒治疗肿瘤机制的研究较为广泛。槐耳颗粒是由中药槐耳菌质采用现代制药工艺制备的一种现代中药制剂，具有多种药理作用，包括抗肿瘤、增强免疫力、改善患者生活质量等。目前已被广泛应用于乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的辅助治疗中[3-5]。
1 槐耳颗粒的药理作用
研究表明，槐耳颗粒能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖。Xu等[6]研究发现，槐耳颗粒对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发展具有明显的抑制作用，其抗癌机制可能与下调P53基因表达有关。此外，槐耳颗粒还可以通过抑制肿瘤细胞的增殖周期来发挥作用。Shan等[7]研究发现槐耳可以抑制Yes关联蛋白1（YAP1）的表达，进而抑制肝癌细胞的增殖和迁移。此外，槐耳颗粒诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制也得到了广泛研究。Bao等[8]研究发现槐耳多糖可以诱导表达野生型或突变p53基因的HCC细胞凋亡。槐耳颗粒中的多糖成分可以通过多种途径诱导细胞凋亡。例如，从槐耳子实体中分离得到的粗多糖可以通过靶向三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中的乳腺癌干细胞（breast cancer stem cell，BCSC），使微球体形成减少，干细胞相关基因表达下调，从而抑制肿瘤的形成[9]。在肝癌细胞中，槐耳颗粒中的多糖成分可以下调多种促癌基因的表达，如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）-2等，同时上调促凋亡基因如Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。此外，Tian等[10]发现槐耳多糖可能通过促进细胞自噬实现其抗癌效果，但仍需要进一步研究以明确其机制。槐耳颗粒在增强机体抗肿瘤免疫反应方面也表现出显著的作用。恶性肿瘤患者通常处于免疫抑制状态，免疫功能紊乱，而槐耳颗粒通过调节免疫系统，可以提高患者的治疗效果及改善预后[11]。例如，槐耳颗粒中的多糖成分可以通过激活巨噬细胞，增加其吞噬作用和NO的产生，促进淋巴细胞的增殖和自然杀伤细胞的活性，从而增强机体的免疫应答；Li等[12]的研究发现，槐耳颗粒制剂中的主要成分槐耳多糖通过调节肠道微生物群及其代谢产物，进而影响肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞极化，从而发挥抗肝癌作用。综上所述，槐耳颗粒的抗肿瘤作用主要包括抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭，诱导其凋亡与自噬，以及增强抗肿瘤免疫反应等[13-15]。这些作用机制为槐耳颗粒在肿瘤治疗中的应用提供了理论基础。随着研究的不断深入，有望在肿瘤治疗中发挥更为重要的作用。
2 槐耳颗粒在中晚期肝癌治疗中的临床研究
中晚期肝细胞癌患者由于肿瘤负荷较大、转移广泛，往往失去手术切除的机会，预后极差。目前，中晚期肝癌的治疗主要依赖于化疗、靶向治疗和免疫治疗，但这些治疗手段存在一定的局限性，如不良反应较大、耐药性问题等。近年来，随着对中药抗肿瘤作用的深入研究，槐耳颗粒作为一种具有抗肿瘤、免疫调节和抗炎作用的中药制剂，逐渐受到临床关注[16-18]。我国著名肝脏病学家陈孝平院士团队首次对国内39个中心的肝癌患者开展多中心研究，1044例患者按照2∶1的比例随机被分为槐耳颗粒组（696例）和对照组（348例），治疗持续最长96周，结果显示：槐耳颗粒组的无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）为62.39%，高于对照组的49.05%（P=0.0001），槐耳颗粒组的总生存率（overall survival，OS）为95.19%，高于对照组的91.46%（P=0.0207），槐耳颗粒组的肝外复发中位时间为89.3周，长于对照组的84.3周（HR=0.570；95%CI为0.385~0.844；P=0.005），并且在药物安全性方面，槐耳颗粒组中25.5%的患者报告了不良事件，对照组为22.8%，两组差异无统计学意义。研究结果证实槐耳颗粒能显著延长RFS，减少肝外复发，为槐耳颗粒对肝癌根治性肝切除术后的辅助治疗有效性，并延长患者的总生存率提供了有力的证据支持[19]。使得对槐耳的抗肿瘤研究进入了一个新的高度。近年来，在中晚期肝癌治疗中，槐耳颗粒的临床应用主要作为肝细胞癌的辅助治疗手段：在中晚期肝癌患者中，经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是常用的局部治疗手段。槐耳颗粒可作为TACE术后的辅助治疗，通过抑制肿瘤血管生成和调节免疫功能，减少肿瘤复发和转移的风险。临床研究显示：在TACE术前3 d开始口服槐耳颗粒（每次20 g，3次/d），术后继续服用，可显著提高患者的12个月生存率（93.5% vs 80.6%），减少TACE次数（2.9±8.7 vs 4.1±7.3），同时延长中位生存期（20.6个月 vs 17.1个月）[11]。微波消融作为一种局部热消融技术，已成为早期HCC的可行替代治疗方案，但其预后仍然较差，5年复发率高达70%。Xie等[20]开展的一项回顾性研究表明，与对照组相比，长期服用槐耳颗粒的HCC患者在接受微波消融治疗后的复发风险显著降低（70.9% vs 87.9%，P=0.011），并且总生存率明显提高（98.3% vs 96.9%，P=0.026）。槐耳颗粒还可与靶向药物联合使用，增强治疗效果。例如：槐耳颗粒联合仑伐替尼治疗晚期原发性肝癌的研究显示，联合治疗的有效率为15.0%，疾病控制率为47.5%，中位无进展生存时间为4.9个月，中位生存期为9.8个月。该联合治疗还可改善患者的疲倦乏力、食欲减退等症状，且不良反应主要为1~2级，对症治疗后症状好转[21-22]。此外，张正光等[23]通过体外实验研究发现，槐耳颗粒可能通过调节肿瘤微环境中的关键因子（如HIF-1α和VEGF）增强索拉非尼对耐药肝癌细胞的治疗效果，证实槐耳颗粒还可与化疗方案联合使用，以增强化疗效果并减轻不良反应。
3 槐耳颗粒在中晚期肝癌治疗中的展望
原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤。HCC是全球第四大常见肿瘤和第二大癌症相关死亡原因，占原发性肝癌的90%[24-26]。由于HCC症状的隐匿性，半数以上的肝癌确诊时已为晚期，不适合手术切除[27-28]。晚期肝癌的治疗已从单一的靶向治疗转向多种治疗手段的联合应用，特别是靶向联合免疫治疗已成为指南推荐治疗方案，与既往的标准治疗索拉非尼相比，联合治疗显著延长了患者的总生存期和无进展生存期，患者的12个月生存率提高到67.2%，突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。然而，尽管靶向联合免疫治疗在晚期肝癌治疗中取得了令人瞩目的成果，显著改善了患者的生存期和生活质量，但其在患者选择、治疗剂量、不良反应管理以及生物标志物应用等方面仍存在一些局限性[29-31]。多项研究表明，槐耳颗粒适用于原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药，有改善肝区疼痛，腹胀，乏力等症状的作用，槐耳颗粒还可显著降低肝癌切除术后患者的复发率，延长患者的生存率，改善患者生活质量[32-33]。因此，近年来槐耳颗粒在中晚期肝癌治疗中的应用逐渐受到关注[34-35]。