摘要
目的：研究化裁柴胡桂枝干姜汤对胆囊切除术后腹泻（PCD）患者的临床疗效。方法：选取本院2021年12月—2023年12月收治的226例PCD患者，按随机数字表法随机分为对照组、研究组两组，每组各113例。对照组给予谷氨酰胺和布拉氏酵母菌散干预，研究组在对照组基础上联合化裁柴胡桂枝干姜汤进行干预。比较两组的临床疗效、肠道菌群、肠黏膜屏障功能、炎症因子及不良反应。结果：研究组的总有效率（98.23%）大于对照组（91.15%），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，研究组的肠球菌、大肠埃希菌数量及血清D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-8、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平小于对照组，研究组的双歧杆菌、乳酸杆菌数量及肠分泌型免疫球蛋白A（SIgA）水平大于对照组（P<0.05）；研究组总不良反应发生率（3.54%）小于对照组（10.62%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：化裁柴胡桂枝干姜汤联合谷氨酰胺、布拉氏酵母菌散治疗PCD患者的疗效显著，能够改善患者的肠道菌群水平及肠黏膜屏障功能，降低机体的不良反应。
Abstract
Objective To explore the effect of modified Chaihu Guizhi Ganjiang decoction on patients with diarrhea (PCD) after cholecystectomy. Methods A total of 226 PCD patients admitted to our hospital between December 2021 and December 2023 were selected as the study subjects and randomly assigned into control group and study group, with 113 patients in each group. The control group received intervention with glutamine and Brucella yeast powder, while the study group received intervention with modified Chaihu Guizhi Ganjiang decoction in addition to the control group. The efficacy, gut microbiota, intestinal mucosal barrier function, inflammatory factors, and bad reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of the study group was higher than that of the control group (P<0.05). After treatment, the numbers of enterococci and Escherichia coli, and the levels of D-lactic acid, diamine oxidase (DAO), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-8 (IL-8), and C-reactive protein (hs-CRP) in the study group were lower than those in the control group, the numbers of bifidobacteria, lactobacilli, and level of intestinal mucosal secreted immunoglobulin A (SIgA) in the study group were higher than those in the control group (P<0.05). The total incidence of bad reactions in the study group (3.54%) was lower than that in the control group (10.62%) (P<0.05). Conclusion The combination of modified Chaihu Guizhi Ganjiang decoction, glutamine, and Brucella yeast powder has significant therapeutic effects on PCD patients. It can improve the intestinal microbiota and intestinal mucosal barrier function, reduce bad reactions in the body, and has high safety.
胆囊切除术是治疗胆囊疾病的关键方法，首选腹腔镜胆囊切除术，其手术切口小、耗时短，并能促使患者快速康复，因此广受临床医生的推崇[1]。胆囊切除术后，若原有症状未缓解或新增如胆绞痛、发热、黄疸、消化系统紊乱等症状，则称为胆囊切除术后综合征（postchole cystectomy syndrome，PCS），其中，持续或复发的腹泻被专门命名为胆囊切除术后腹泻（post-cholecystectomy diarrhea，PCD）[2]。PCD作为一种常见的并发症，其发生率为15％~25％，且大多数情况发生在手术后3~5 d内，会导致脱水、电解质紊乱，长期可能影响营养吸收，引发肠道炎症或吸收不良综合征[3]。谷氨酰胺和布拉氏酵母菌散在PCD的治疗中均发挥重要作用。谷氨酰胺具备肠道黏膜修复功能，能够增强肠道的防御机制，降低有害物质对肠道黏膜的损害[4]。布拉氏酵母菌散作为一种益生菌补充剂，可以调节肠道微生物平衡，抑制有害菌群的扩张，并助力有益菌群的生长。此外，它还能增强肠道的免疫功能，使肠道更能抵抗有害物质的侵害[5]。在中医理论中，PCD归属于“泄泻”范畴，主要病机涉及肝气郁结，疏泄失常，横逆犯脾，导致脾胃运化功能失调；脾虚失运，湿邪内生，蕴结肠道；肠道传导失司，升降失常，从而形成泄泻之证。中医治疗策略着重于健脾祛湿、疏肝理气、温阳固涩止泻，并重视患者的自我调养与护理[6]。柴胡桂枝干姜汤出自《伤寒论》，具有和解少阳、温阳化气、调和肝脾之功。PCD多因肝胆气郁、脾胃虚弱、湿邪内蕴等导致肠道功能失调，出现泄泻等症。该方通过调和肝脾、疏利气机、温化寒湿，可改善PCD的病机，故可辨证用于该病的治疗[7]。本研究旨在探讨化裁柴胡桂枝干姜汤联合谷氨酰胺、布拉氏酵母菌散治疗PCD患者的疗效及对肠道菌群、肠黏膜屏障功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2021年12月—2023年12月收治并进行胆囊切除的226例PCD患者，按随机数字表法随机分为对照组和研究组两组，每组各113例。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会批准（批准号：2021-科研伦理审查-005），患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：1）符合PCD的西医诊断标准[8]；2）符合PCD的中医标准[9]：肝郁脾虚型：腹泻伴情志不畅、胁腹胀痛、食欲不振、神疲乏力，舌质淡红，苔薄白，脉弦细；3）患者及家属签署知情同意书。排除标准：1）合并有心脑血管疾病、糖尿病、血液病、内分泌疾病及肿瘤等重要基础疾病者；2）妊娠期、哺乳期、月经期女性；3）精神、语言沟通障碍者；4）术后使用镇痛泵者；5）慢性肠炎、肠结核、克罗恩病、慢性胰腺炎等疾病引起的腹泻。
表1两组患者的一般资料比较
1.3 治疗方法
对照组给予谷氨酰胺（规格：12粒/盒）口服，3次/d，2～3粒/次；布拉氏酵母菌散（规格：0.25 g×6袋/盒；国药准字：SJ20150051）口服，2袋/次，2次/d。连续服用2个月。
研究组在对照组基础上联合化裁柴胡桂枝干姜汤进行治疗，方药：柴胡、焦山楂、黄芩、焦神曲各10 g，桂枝、炙甘草、干姜各6 g，生牡蛎30 g，山药、炒白术各15 g，炒鸡内金粉3 g。水煎煮至400 mL，1剂/d，分两次服用，每次200 mL，于早晚餐后30 min内与炒鸡内金粉一同服用。依据病情调整药物比例：白术健脾益气，茯苓健脾利湿；对于便溏严重者，干姜应增量而黄芩减量；若口苦为主要症状，则增加黄芩并减少干姜量。疗程为2个月。
1.4 观察指标
1）临床疗效[10]。痊愈：临床症状消退，排便频次、粪便形态及常规检查均恢复正常；显效：症状大幅改善，排便次数减少超过50%，不适感大幅减轻，粪便接近正常形态，常规检查有明显进步；有效：临床症状有所缓解，排便次数有所减少（至少30%），不适感有所减轻，粪便形态基本正常或稍软，常规检查有所好转；无效：临床症状、排便频次、粪便形态及常规检查均未见明显改善，甚至可能出现恶化。2）肠道菌群。分别在治疗前后取新鲜粪便0.5 g，加入5 mL生理盐水混合搅拌，接种至培养基，置于厌氧环境中培养48~72 h，采用活菌平板计数法测定肠球菌、双歧杆菌、大肠埃希菌及乳酸杆菌数量。3）肠黏膜屏障功能。治疗前后，于患者空腹状态下采集血清，然后采取血气分析仪测定血清D-乳酸的水平，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）及分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）的水平。4）炎症因子。同上取血清，采用ELISA法测定肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-8的水平，采用免疫比浊法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。5）观察并检测两组治疗期间出现的不良反应，包括便秘、腹痛、尿少尿频等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 27.0软件分析，计量资料用描述，组间比较用独立t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
研究组的总有效率大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2两组临床疗效比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.2 两组肠道菌群比较
治疗后，研究组的肠球菌、大肠埃希菌数量小于对照组，双歧杆菌及乳酸杆菌数量大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3两组肠道菌群数量比较
注：a与对照组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
2.3 两组肠黏膜屏障功能比较
治疗后，研究组的D-乳酸、DAO水平均低于对照组，SIgA水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
表4两组肠黏膜屏障功能比较
注：a与对照组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
2.4 两种炎症因子比较
治疗后，研究组的TNF-α、IL-8、hs-CRP水平均小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
表5两组炎症因子比较
注：a与对照组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
2.5 两组不良反应比较
研究组总不良反应发生率小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。
表6两组患者不良反应比较
注：a与对照组比较，P<0.05
3 讨论
PCD的发生机制复杂，可能包括胆汁酸代谢改变、肠道菌群失调、肠道运动功能改变及脂肪消化吸收障碍，以及手术过程中的医疗器械刺激、麻醉药物作用和术后疼痛等应激反应，引发腹胀、腹泻等并发症[11]。PCD的治疗在临床上涉及多个方面，包括饮食管理、应用药物治疗（止泻药物、消化酶补充剂、益生菌等），以及中医的调理方法和针灸治疗[12]。谷氨酰胺在ATP生成中扮演能量供应者的角色，还激活了黏膜蛋白质和细胞代谢的合成过程，促进肠黏膜细胞快速再生与更新，保持细胞健全，有效抑制了肠内有害物质与细菌的渗透[13]。布拉氏酵母菌散内含的活性酵母菌能够在肠道内繁衍生息，有效遏制有害菌的增长，提升有益菌群的数量，进而优化肠道菌群结构，缓解腹泻问题[14]。现代中医依据PCD的临床表现，将其归入“泄泻病”范畴，认为，这类患者在手术前已有肝气郁结、胆腑热盛的征象。术后，胆腑不复存在，肝气更加郁滞，郁热更加严重。手术损伤了人体正气，脾胃功能受损，脾胃虚弱，易受寒邪影响，从而形成“胆热脾寒”的病理状态。根据这一病理机制的特点，治疗策略应侧重于舒缓肝气郁结、清除胆火炽盛以及温暖脾胃、止泻固脱[15]。化裁柴胡桂枝干姜汤中柴胡作为君药，以其辛苦微寒之性，在方中起到疏肝解郁、畅达肝气的作用；黄芩，味苦性寒，与柴胡携手作为辅药，与桂枝、干姜一同作用，专注于清除肝胆热邪、缓解郁结，从而有效减轻患者因胆气郁热所致的口苦、胸胁胀痛等症状；桂枝以其温通经络之专长，与干姜温暖脾胃阳气、驱散脾胃寒气之能相辅相成，二者结合能有效平衡体内寒热。再配合黄芩，可确保中焦气机顺畅运行，从根本上消除虚寒，进而达到散寒止痛、止泻除痞的效果；生牡蛎味道咸而性质寒凉，擅长清除胆腑热邪、化解痞满不适；化裁增加之药如白术，可健脾益气，茯苓健脾利湿，以加强健脾止泻之功[16]。本研究中，研究组总有效率大于对照组，不良反应小于对照组，提示改良后的柴胡桂枝干姜汤配合谷氨酰胺和布拉氏酵母菌散治疗PCD能够提高疗效并降低不良反应。
PCD患者肠道中的肠球菌和大肠埃希菌数量可能增加，而双歧杆菌和乳酸杆菌数量可能减少[17]。本研究显示上述菌群在研究组的改善更为明显，分析原因是柴胡桂枝干姜汤依据中医理论调整肠道机能，谷氨酰胺则增强肠道黏膜的防御力，布拉氏酵母菌散则专注于调节肠道菌群平衡，这种综合治疗方法不仅可缓解腹泻，还能深入优化肠道菌群状态。肠道细菌发酵会产生D-乳酸，它是衡量肠道健康的一个重要指标，DAO与D-乳酸均能反映肠道黏膜的完整性和屏障功能，胆囊切除术后腹泻患者的这两项指标通常呈升高的趋势[18]。SIgA作为肠道黏膜免疫系统的关键组成，具有抵御外来病原体、保护肠道健康的重要作用，其水平降低可能意味着肠道免疫功能的减弱[19]。本研究中，研究组的D-乳酸、DAO水平低于对照组，SIgA高于对照组，提示柴胡桂枝干姜汤配合谷氨酰胺和布拉氏酵母菌散对PCD患者的肠黏膜屏障功能的改善有较大益处。分析原因是：柴胡桂枝干姜汤有助于平衡胃肠激素的分泌和改善胃肠功能，而谷氨酰胺则专注于促进肠道黏膜的修复和提供必要的营养支持。布拉氏酵母菌散则通过优化肠道菌群环境，增强肠道的免疫能力。这三者相互补充，共同促进肠道的康复，减少腹泻等症状的发生。
IL-8不仅能够促进中性粒细胞更有效地吞噬溶酶体酶，还具备引导中性粒细胞向炎症部位迁移的能力，从而引发并加剧炎症反应[20]。TNF-α能够激发四烯酸代谢物及细胞因子的释放，并促进吞噬细胞产物与补体片段的清除，这一系列反应会诱导细胞凋亡、破坏蛋白质结构，最终导致水肿形成，对胃肠黏膜构成损伤[21]。本研究中，研究组治疗后的TNF-α、IL-8、hs-CRP大于对照组，说明联合用药可以抑制机体炎症反应的发生。
综上，采用柴胡桂枝干姜汤配合谷氨酰胺和布拉氏酵母菌散，对PCD患者的治疗效果明显，能改善肠道菌群状态，增强肠黏膜屏障的保护功能，同时降低不良反应，但本研究样本量较小，纳入中医分型较单一，且未进行多中心验证，可能使结果具有一定局限性。后续将使用大样本量增加中医分型对其进行多中心验证，以便后期对其相关机制进行深入研究。