摘要
目的：探讨活血接骨膏对骨折患者骨转化标志物及术后康复效果的影响。方法：采用随机数字表法将河北省沧州中西医结合医院2023年1月—2024年4月60 例胫腓骨远端骨折患者分为对照组和观察组，每组30例。对照组予以常规治疗，观察组予以常规治疗联合活血接骨膏治疗。比较两组临床疗效、骨转化标志物水平、炎症因子水平、不良反应，以及术后康复效果和成本效益分析。结果：治疗后，观察组的总有效率（93.33%）高于对照组73.33%（P<0.05）；观察组骨钙素N端中分子片段（NMTD）、骨特异碱性磷酸酶（BsAP）水平高于对照组，Ⅰ型前胶原氨基末端前肽（P1NP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1及IL-6水平低于对照组（P<0.05）。观察组术后1、3个月的VAS评分低于对照组（P<0.05）；观察组术后1、3、6个月的美国足踝外科医师协会足踝量表（AOFAS）评分均高于对照组（P<0.05），观察组术后1周、1个月、3个月的肿胀水平低于对照组（P<0.05）。观察组与对照组的不良反应总发生率（13.33% vs 3.33%）差异无统计学意义（P>0.05）。观察组平均总费用为36797.25元，对照组为36484.63元；观察组的质量调整生命年（QALYs）为2.799，对照组QALYs为2.199，增量效应为0.600，增量成本效益比（ICER）为521.03（312.62/0.600）。结论：活血接骨膏应用于胫腓骨远端骨折患者中具有良好的成本效果，可有效控制患者炎症因子水平，缓解患者疼痛及肿胀体征，促进骨转化及骨形成，利于患者术后踝关节功能恢复，且不增加患者术后不良反应发生风险。
Abstract
Objective To explore the effect of Huoxue Jiegu ointment on the markers of bone transformation in patients with fracture, and make a longitudinal analysis of the postoperative rehabilitation effect. Methods 60 patients with distal tibiofibular fractures admitted to Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Hebei Province, between January 2023 and April 2024 were enrolled. Using a random number table method, they were divided into a control group receiving conventional treatment and an observation group receiving conventional treatment combined with Huoxue Jiegu Ointment, with 30 cases in each group. The clinical efficacy, levels of bone turnover markers, levels of inflammatory factors, adverse reactions, postoperative rehabilitation effects, and cost-effectiveness analysis were compared between the two groups. Results After treatment, the total effective rate of the observation group (93.33%) was higher than that of the control group (73.33%), with a statistically significant difference (P<0.05). Regarding laboratory indicators: the levels of NMTD and BsAP in the observation group were higher than those in the control group, while the levels of P1NP, TNF-α, IL-1, and IL-6 were lower than those in the control group, all with statistically significant differences (P<0.05). For postoperative functional and symptom assessments: the Visual Analogue Scale (VAS) scores of the observation group at 1 month and 3 months postoperatively were lower than those of the control group (P<0.05); the American Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) scores of the observation group at 1 month, 3 months, and 6 months postoperatively were higher than those of the control group (P<0.05); the swelling level of the observation group at 1 week, 1 month, and 3 months postoperatively was lower than that of the control group (P<0.05).The total incidence of adverse reactions was 13.33% in the observation group and 3.33% in the control group, with no statistically significant difference between the two groups (P>0.05).In terms of economic and health outcome indicators: the average total cost was 36797.25 yuan in the observation group and 36484.63 yuan in the control group. The Quality-Adjusted Life Years (QALYs) were 2.799 in the observation group and 2.199 in the control group, with an incremental effect of 0.600 and an Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) of 521.03 (calculated as 312.62/0.600) Conclusion The application of Huoxue Jiegu ointment in patients with distal tibia and fibula fractures can effectively control the level of inflammatory factors, relieve the symptoms of pain and swelling, promote bone transformation and bone formation, facilitate the recovery of ankle joint function after operation, and do not increase the risk of postoperative adverse reactions.
胫腓骨远端骨折约占全身骨折的8%～10%，因其解剖结构的特殊性多为开放性骨折[1-2]。手术是当前治疗的首选方法，但术后极易发生骨折愈合延迟[3-4]。为防治骨折愈合延迟，临床常用促骨折愈合剂以促进骨折愈合，然而，目前西医促骨折愈合制剂有限，且用药后易增加异位骨化、内固定失败等并发症的发生风险[5-6]。中医认为“肢体损于外，则气血伤于内…”“气血损伤，瘀血为患”[7-8]。因此，早期治疗当以活血化瘀为主。活血接骨膏是目前临床广泛应用的外用活血祛瘀中药膏方[9-10]，已被临床证实可有效促进骨折愈合，缩短骨折愈合时间，但该膏方仅适用于闭合性骨折患者，在开放性骨折患者中使用较少。本研究采用活血接骨膏治疗开放性胫腓骨远端骨折的临床疗效较好，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年1月—2024年4月河北省沧州中西医结合医院收治的60例胫腓骨远端骨折患者。纳入标准：1）签署知情同意书；2）X线检查确诊为胫腓骨远端骨折；3）年龄18~65岁；4）开放性骨折，Gustilo-Anderson分类为Ⅰ型，且接受髓内针外科手术治疗者；5）受伤时间≤3 d。排除标准：1）患肢合并近端或骨干骨折；2）病理性骨折；3）合并严重并发症或伴严重脏器损伤；4）对本研究涉及药物过敏者；5）合并甲亢、恶性肿瘤等其他影响患者骨代谢疾病。采用随机数字表法将本组60例患者分为对照组和观察组，每组30例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，见表1。本研究已获得本院伦理委员会批准（批件号：K2022-批件-316）。
表1两组患者一般资料比较
1.2 治疗方法
对照组：予以常规治疗。入院当日予以患肢跟骨牵引，抬高患肢（15°~30°）及冰敷患肢（10 min/次，3次/d）常规处理。同时予以低分子量肝素钙注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字H20000706，规格0.4 mL:4000IU）皮下注射抗凝治疗，0.4 mL/次，1次/d；塞来昔布胶囊（Pharmacia有限公司，国药准字J20030099，规格0.1 g/粒）口服止痛治疗以及补液等对症药物治疗。待患者踝关节部皮纹征出现后进行髓内针手术内固定治疗。术后常规予以抗凝、补液、抗感染治疗。
观察组：予以常规治疗联合活血接骨膏治疗，常规治疗方法同对照组。活血接骨膏方药：黄芪300 g，生地、杜仲、熟地、续断、丹参、桑葚、桃仁各150 g，醋没药140 g，白芍、川芎、五加皮、泽兰、延胡索、菟丝子、肉苁蓉、川牛膝、怀牛膝、炒山药、木瓜、骨碎补、鸡血藤、党参、砂仁、茯苓、白术、甘草9 g、威灵仙、红花各100 g，陈皮90 g，泽泻、制首乌各80 g，知母50 g。原生药共2152 g，由本院中药制剂科室统一熬制为药膏，并分装为20 g，相当于原生药153.71 g，于早、晚各取20 g以温水冲服。连续给药7 d。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效
治疗后3个月，参照《中国开放性骨折诊断与治疗指南（2019版）》[11]对患者的临床疗效进行评估，分为3个等级。显效：连续性骨痂形成；有效：骨痂形成，但为非连续性；无效：均未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。
1.3.2 骨转化标志物水平
治疗前及治疗后3个月，获取患者血清标本，通过电化学发光免疫分析法测量患者骨转化标志物骨钙素N端中分子片段（NMTD）水平，采用酶联免疫吸附法测量患者Ⅰ型前胶原氨基末端前肽（P1NP）及骨特异碱性磷酸酶（BsAP）水平。试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。
1.3.3 炎症因子水平
治疗前及治疗后3个月，获取患者血清标本，利用酶联免疫吸附法测量患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1及IL-6水平。试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。
1.3.4 术后康复效果
于术后1周、1个月、3个月、6个月进行评估。疼痛水平采用视觉模拟疼痛评分法（VAS）评估，总分0～10分，0分为无痛，10分为剧痛。通过计算肿胀度=（患侧周径—健侧周径）/健侧周径评估肿胀水平。采用美国足踝外科医师协会足踝量表（AOFAS）[12]评估踝关节功能，量表Cronbach's α系数为0.872，量表总分0～100分，分值越高提示踝关节功能越高。
1.3.5 不良反应
记录两组患者治疗期间胃肠道不适、胸闷心悸、头晕头痛、肝肾功能损害等发生情况。
1.3.6 成本效益分析
分析两组患者平均总费用、平均质量调整生命年（QALYs）及增量成本效益比（ICER）。参照文献计算QALYs=生存率×生活质量（健康效用）[13]，由于本研究未对进行欧洲五维健康量表评分评估，因此采用临床疗效进行换算；ICER=增量成本/增量效应。增量成本=新治疗方案成本—旧治疗方案成本，增量效应=新治疗方案效果—旧治疗方案效果，通过QALYs计算治疗效果。
1.4 统计学方法
数据应用SPSS24.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fishers确切概率法检验；检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
治疗后3个月，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2两组临床疗效比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.2 两组骨转化标志物水平比较
治疗后3个月，观察组NMTD、BsAP水平高于对照组，P1NP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.3 两组炎症因子水平比较
治疗后3个月，观察组TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.4 两组术后康复效果比较
术后1个月、3个月，观察组VAS评分低于对照组（P<0.05），术后6个月，两组VAS评分差异无统计学意义（P>0.05）；术后1周、1个月、3个月，观察组肿胀水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后1个月、3个月、6个月，观察组AOFAS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
表3两组骨转化标志物水平比较
注：a与同组治疗前比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
表4两组炎症因子水平比较
注：a与同组治疗前比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
表5两组术后康复效果比较
注：a与同组术后1周比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
2.5 两组不良反应比较
治疗期间，两组组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。
表6两组不良反应比较
2.6 两组成本效益分析比较
观察组平均总费用为36797.25元，对照组为36484.63元；观察组QALYs为2.799（1×0.933×3.00%），对照组QALYs为2.199（1×0.733×3.00%）。增量效应为0.600（2.799—2.199），常规治疗联合活血接骨膏治疗胫腓骨远端骨折的ICER为521.03（312.62/0.600），见表7。
表7两组成本效益分析
3 讨论
《医宗金鉴・正骨心法要旨》指出“骨折之患，当先接骨续筋，然后调其气血” [14]。接骨续筋乃西医外科手术之所长，而中医精调气血。活血接骨膏是既往治疗骨折的常用外用膏剂，并被证实具有明显的临床价值[15]。但其临床使用具有局限性，不适用于开放骨折或需石膏、夹板固定的患者。为此，本研究在现代膏方理论的基础上摸索总结形成了一种新的可内服的活血接骨膏，并将其应用于胫腓骨远端骨折患者的早期治疗中，并发现其有较高临床价值。
陈士铎提出骨折“必须以活血化瘀为先，血不活，则瘀不能去，瘀不去则骨不能接”[16]。因此，治疗当以活血化瘀，理气行血为则。活血接骨膏方药中陈皮、砂仁理气行血，丹参、桃仁、泽兰等活血化瘀，川芎、延胡索等既能活血化瘀，又能行气止痛，黄芪、泽泻、五加皮、茯苓利水消肿，多药合用共奏行气活血、散瘀定痛、利水渗湿之效，进而有效促进术后疼痛及肿胀消失。现代药理学研究也指出，活血接骨膏方药中所含的川芎嗪、阿魏酸、茯苓多糖、黄芪甲苷等有效成分具镇痛，促进水液代谢平衡等作用[17]。本研究发现观察组术后1、3个月时VAS评分低于对照组，肿胀水平术后1周、1个月、3个月时观察组低于对照组。提示活血接骨膏方能有效降低术后疼痛，缓解术后局部肿胀。但随着术后时间的延长，两者疼痛及肿胀水平比较无统计学差异。这可能为疼痛及肿胀症状主要发生于骨折初期，在术后1～3个月逐渐消失，进而导致两组术后6个月时疼痛及肿胀水平比较无显著差异。
本研究还观察到，治疗后观察组患者炎症因子水平低于对照组，骨转化标志物优于对照组，而踝关节功能评分及临床疗效高于对照组，提示活血接骨膏可有效控制炎症反应，利于术后骨折愈合及功能康复。活血接骨膏祛瘀血、畅气机、生新血，促进局部瘀血消散，加快全身气血运行[18]。气血运行全身，外充皮肉筋骨，内灌五脏六腑，进而有效降低炎症反应及炎症反应对骨重建的影响，从而促进骨形成及术后康复。此外，《内经》提出“肾主骨，髓生骨”。活血接骨膏善健骨益肾，其中杜仲、怀牛膝等补肝肾、强筋骨；熟地益精填髓；肉苁蓉补肾阳，益精血；续断强筋健骨，续折伤；骨碎补续伤止痛、补肾强骨。肝肾得以滋养则精血互生，使骨髓生化有源，髓充则骨健[19]。现代药理学研究也指出，活血接骨膏方药中所含的环烯醚萜苷类、黄酮类、三萜皂苷类等有效成分可促进成骨细胞的增殖、分化[20]。
两组不良反应无统计学差异，提示内服活血接骨膏不增加患者不良反应的发生率。成本效益分析显示：联合活血接骨膏治疗成本虽高于常规治疗治疗成本，但产生的QALYs为2.799，高于常规治疗的2.199，ICER为521.03，远低于沧州市2023年（3.26万元/人）的人均可支配收入[21]，说明联合活血接骨膏治疗胫腓骨远端骨折具有良好的成本效果。
综上所述，活血接骨膏应用于胫腓骨远端骨折患者中具有良好的成本效果，可有效控制患者炎症因子水平，缓解患者疼痛及肿胀体征，促进骨转化及骨形成，利于患者术后踝关节功能恢复，且不增加患者术后不良反应发生风险。