摘要
目的：基于上尿路草酸钙结石患者湿热证，开发一个LASSO-Logistic回归的机器学习模型，以提高上尿路草酸钙结石湿热证的诊断准确性。方法：回顾性收集343例上尿路草酸钙结石患者湿热证的临床数据，依据中医湿热证的诊断标准将患者分为湿热证组267例和非湿热证组76例。使用LASSO-Logistic回归方法筛选湿热证诊断的关键特征，并构建湿热证诊断模型，模型通过Bootstrap法1000次重抽样进行内部验证，并通过Hosmer-Lemeshow检验、受试者工作特征曲线（ROC曲线）和决策曲线评估其性能。结果：LASSO-Logistic回归方法筛选出包括年龄、复发次数、血肌酐及甘油三酯水平4个诊断上尿路草酸钙结石湿热证的指标，其模型显示出高区分度（AUC=0.918），以及良好的敏感性（74.5%）和特异性（92.1%）。结论：本研究开发的诊断模型能够有效地诊断上尿路草酸钙结石湿热证，有望为上尿路草酸钙结石湿热证的中西医结合诊治提供一种便捷、可靠的诊断工具。
关键词
Abstract
Objective To develop a machine learning model based on LASSO-Logistic regression to improve the diagnostic accuracy of damp-heat syndrome in patients with upper urinary tract calcium oxalate stones. Methods Clinical data from 343 patients with upper urinary tract calcium oxalate stones were retrospectively collected, and patients were divided into damp-heat syndrome group (n=267) and non-damp-heat syndrome group (n=76) according to traditional Chinese medicine diagnostic criteria. The LASSO-Logistic regression method was used to select key diagnostic features and construct a diagnostic model. The model was internally validated through 1000 bootstrap resamplings and evaluated using the Hosmer-Lemeshow test, receiver operating characteristics curve (ROC curve), and decision curve analysis. Results The LASSO-Logistic regression method identified four features with significant diagnostic value for damp-heat syndrome, including age, recurrence number, serum creatinine, and triglyceride levels. The model demonstrated high discriminative ability (AUC=0.918) and good sensitivity (74.5%) and specificity (92.1%). Conclusion The diagnostic model developed using LASSO-Logistic regression effectively diagnoses damp-heat syndrome in patients with upper urinary tract calcium oxalate stones, providing a novel and reliable diagnostic tool for clinical use. Future research will explore the application and validation of this model in a broader sample and multiple centers.
泌尿系结石作为最常见的泌尿外科疾病，其发病率逐年增加。气候湿热的岭南地区是泌尿系结石的高发区域，发病率高达10%[1]。80%~90%的泌尿系结石都含有草酸钙[2-3]。泌尿系结石属中医“石淋”范畴，病机多为湿热郁结下焦、膀胱气化失司，在中医证型分布上，湿热证是泌尿系结石患者中最常见的证候，约占61.1%[4]。尽管传统中医诊断方法在实践中被广泛应用，但由于缺乏客观化的诊断工具，其结果往往受到医师经验和主观判断的影响。近年来，有研究者尝试将宏观中医证候与微观理化指标结合起来，建立病证结合的疾病诊断模型，通过机器学习等方法进行分析和验证，以开发精准、客观、科学的诊断工具，为临床治疗决策提供依据[5-7]。将传统中医的经验与现代技术相结合，可以更好地将中医整体观念和辨证论治体系应用于泌尿系结石的防治[8]。本研究以湿热证为切入点，通过分析上尿路草酸钙结石患者的临床症状和实验室检查结果，识别出最具诊断价值的特征，并据此构建湿热证上尿路草酸钙结石的诊断模型，为临床医生提供一个科学、标准化的工具，以辅助传统诊断方法用于患者管理，并为未来的治疗策略提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年4月—2023年11月于广东省中医院芳村医院泌尿外科住院并行手术治疗的343例泌尿系上尿路草酸钙结石标准患者，收集其基本信息、检验检查结果及中医四诊信息。
1.2 诊断标准
泌尿系上尿路草酸钙结石诊断标准参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南：2022年版》[9]中的相关标准，通过CT确认结石位于肾或/和输尿管，并进行结石成分分析以确诊草酸钙类结石。湿热证参考《中药新药临床研究指导原则》[10]、《中医内科常见病诊疗指南-中医病证部分》[11]及《中医临床诊疗术语第2部分：证候》[12]中相关泌尿系结石临床研究中医证候诊断标准。湿热证的主要临床表现包括腰腹疼痛、恶寒发热、口干欲饮、小便淋沥涩痛、少腹拘急、小便频数黄赤，舌体红，舌苔黄腻；非湿热证包括表现为腰腹刺痛、尿血、舌质紫暗的气滞血瘀证；或腰腹胀痛、神疲乏力、舌体淡胖的肾气亏虚证；或腰膝酸软、五心烦热、舌红少苔的肾阴亏虚证；或恶寒肢冷、小便频数、舌淡苔白的肾阳亏虚证。
1.3 纳入标准
1）性别不限，年龄≥18周岁；2）符合上述上尿路草酸钙结石诊断标准；3）可提供患者的生存资料及随访电话信息等。
1.4 排除标准
1）孕妇及合并肿瘤病史；2）合并甲状腺功能异常、肾上腺疾病等影响钙调节的疾病；3）合并严重的心、脑、肝等原发疾病及精神病患者；4）临床资料数据不全患者。
1.5 数据采集
1.5.1 一般资料
收集符合纳入标准的患者基本信息，如性别、年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）、是否合并高血压病、2型糖尿病、脂肪肝、烟酒史、泌尿系结石手术取石史等人口学资料。收集符合纳入标准的患者四诊信息，根据中医诊断标准，对泌尿系结石患者进行辨证分型。
1.5.2 观察指标
收集患者行取石手术前的检验检查结果，包括：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、血尿素（BUN）、血肌酐（Cr）、血钠（Na）、血氯（Cl）、血钾（K）、血钙（Ca）、血磷（P）、腹部超声及下腹部+盆腔CT扫描结果等。
1.5.3 数据处理
获得上述一般资料、四诊信息及观察指标后，按照患者住院号将三部分数据整合，剔除缺少人口学特征或中医诊断信息的病例。将所有汇总数据导入Excel 2021软件，建立草酸钙结石患者的临床数据库。为确保数据质量，数据处理过程均采用双人独立核对的模式。
1.6 模型构建
基于LASSO-Logistic方法构建上尿路草酸钙结石湿热证诊断模型。首先运用LASSO回归对临床特征变量进行降维，以筛选出对上尿路草酸钙结石湿热证有影响意义的因素。在确定最优的λ参数时，采用10折交叉验证方法，选取交叉验证误差最小时的λ值作为最优参数，并统计该λ值对应的非零系数的个数。随后，将LASSO筛选得到的变量纳入多因素Logistic回归分析，并构建列线图诊断模型。
1.7 模型构建与验证
对于模型的内部验证，采用Bootstrap法进行1000次重抽样分析，通过计算受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）量化评估模型的区分能力，同时绘制决策曲线（decision curve analysis，DCA）衡量模型的临床获益程度，并结合校准曲线（calibration，CA）评估模型的校准度。
1.8 统计学方法
应用R软件（V 4.2.3）进行数据处理及统计分析，对于计数资料，以n（%）描述，组间比较使用卡方检验。对于计量资料，使用Kolmogorov–Smirnov检验进行正态性检验，数据符合正态分布用描述，组间比较使用独立样本t检验，多组间比较使用单因素方差分析；数据不符合正态分布时使用M（P25，P75）描述，两组间比较使用Mann Whitney U检验，多组间比较使用Kruskal-Wallis秩和检验。采用LASSO-Logistic方法构建模型，所有待筛选数据进行归一化处理后，利用glmnet包进行LASSO回归分析以筛选预测因子，设定Lambda（λ）=Lambda.min作为筛选变量的界定标准。进一步利用多因素Logistic回归分析构建诊断模型，并记录模型中变量的回归系数（β）、P值、OR值及其95%置信区间。使用rms包构建列线图，采用Bootstrap法进行验证，产生基于列线图的ROC曲线及Bootstrap的ROC曲线，并计算AUC值以评估模型的预测效能。绘制DCA曲线评估临床适用性。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
本研究共纳入343例上尿路草酸钙结石患者，其中湿热证组267例，非湿热证组76例。两组患者的年龄、BMI、肥胖情况、结石复发比例，以及TG、TC、HDL-C、BUN、Cr差异存在统计学意义（P<0.05），见表1、2。
2.2 特征筛选
本研究通过LASSO回归模型筛选得到12个变量：性别、年龄、既往嗜酒史、复发次数、BMI、合并脂肪肝、BUN、Cr、TG、LDL-C、P、K，见图1。
表1湿热证组与非湿热证组患者的人口学特征及合并症相关指标比较
注：a与湿热证组比较，P<0.05
表2湿热证组与非湿热证组患者的检验指标比较
注：a与湿热证组比较，P<0.05
图1上尿路草酸钙结石湿热证的LASSO回归分析
2.3 诊断模型的构建
基于上述LASSO回归筛选出的12个相关变量构建多因素Logistic回归模型，结果显示：年龄、复发次数、Cr、TG是上尿路草酸钙结石湿热证诊断模型的独立影响因素（P<0.05），见表3。最终建立模型的方程表达式为：Logit P=-2.944-0.051×年龄+1.656×复发次数-0.022×Cr+3.399×TG。将上述4个变量构建的模型作为上尿路草酸钙结石湿热证的列线图模型，见图2。根据每个患者的特征值，在列线图顶端的分值线上获得对应的分值。将模型中所有变量的分值相加得到总分，然后根据总分在列线图底部的预测线上得到相应的预测风险值。
表3多因素Logistic回归分析上尿路草酸钙结石湿热证的影响因素
图2上尿路草酸钙结石湿热证列线图模型
2.4 模型的验证与评价
运用ROC曲线评估所建立模型对于上尿路草酸钙结石湿热证患者的预测效能，见图3，AUC为0.918[95%CI（0.887~0.949），提示所建立模型具有较高的预测效能，采用Bootstrap法重抽样1000次进行模型的内部验证，基于重抽样结果绘制ROC曲线，灰色曲线代表每次重抽样的ROC曲线，蓝色曲线为基于列线图绘制的ROC曲线，进一步计算1000次重抽样ROC曲线AUC的均值为0.918，标准差为0.016，与列线图模型的ROC曲线结果基本一致，见图4。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验提示本模型校准度良好（χ2=3.16，P=0.924）。校准曲线（CA曲线）可用于评估模型的预测概率与实际概率的一致性，校准曲线是一条对角线（预测概率等于实际概率），图5显示该模型的预测效应与实际结果一致性良好。决策曲线分析（DCA）是一种评估预测模型的方法，可用于评价基于诊断模型所做出的临床决策是否利大于弊。模型的Bootstrap DCA曲线显示，当阈值概率大于0.1时，与采取将所有患者诊断为湿热证或都不诊断为湿热证相比，应用该模型进行湿热证的诊断将增加净收益，即应用该模型进行湿热证诊断更有利，见图6。
图3列线图模型预测上尿路草酸钙结石湿热证的ROC曲线图
图4基于重抽样结果绘制ROC曲线图
图5列线图模型的校准曲线
图6列线图模型的决策曲线分析
3 讨论
上尿路草酸钙结石在中医中属“石淋”范畴，精准的辨证有助于更好地指导中医药的临床应用。本研究基于LASSO-Logistic方法，构建了一个用于辨识上尿路草酸钙结石湿热证的诊断模型。该模型筛选出年龄、复发次数、血肌酐及甘油三酯四个关键变量，其方程表达式为：Logit P=-2.944—0.051×年龄+1.656×复发次数—0.022×Cr+3.399×TG。显示患者年龄越小，复发次数越多，Cr水平越低，TG水平越高，则辨证为上尿路草酸钙结石湿热证的概率越大。内部验证显示该模型对上尿路草酸钙结石湿热证的AUC为0.918[95%CI（0.887~0.949）]，提示模型具有优异的区分度。校准曲线显示预测效果与实际观测值一致性良好。决策曲线分析进一步表明其在临床应用中具有较高的净获益。
本研究结果与中医理论相互印证，并从现代指标角度为湿热证提供了客观佐证。模型揭示的年轻化倾向与湿热体质在青中年人群中的高发性相符[13]及其易感特质相符。该人群作为社会主力，若久居岭南湿热环境，加之饮食不节（如过食肥甘、饮酒无度），易致内外湿热合邪，形成湿热体质，从而显著提升结石发生与复发风险[14]。复发次数作为模型核心指标，直观体现了湿热病邪“缠绵难愈”的致病特点。
Cr是临床上最常用的肾功能障碍检测指标，血肌酐水平偏低多提示肾功能未见器质性损伤，与湿热证作为实证、热证的属性相符，而肌酐水平的升高往往意味着肾功能障碍，肾之封藏功能失守，则无力蒸化、推动水液输布，故肌酐高者更多见于虚证，而少见于湿热实证。部分湿热证患者可因急性梗阻出现一过性肌酐升高，一旦解除结石梗阻，肌酐水平可渐渐恢复正常，故低水平肌酐更能表征其邪气盛而正气未虚的病机特点。
血脂代谢异常与湿热证存在内在关联。高甘油三酯血症作为现代医学公认的结石风险因素[15]，从中医视角看，实为“肥甘厚腻”酿生湿热的内在体现。临床研究证实应用清热祛湿法治疗泌尿系结石不仅能有效缓解患者症状，降低结石复发率，还能在一定程度上改善血脂代谢[16-17]，这为TG入选模型提供了理论与实践支持。
在疾病的进程中，机体的生化指标变化往往先于器质性的变化，中医证型的相关因素可能是疾病变化早期的预警信号，对预测疾病的转归、预后具有重要意义[18-19]。本研究构建的模型展现出良好的预测效能。LASSO回归通过L1正则化有效筛选了变量，能够在保持模型精度的同时，减少不必要的模型复杂性，并应用Bootstrap法重抽样进行内部验证，表明构建的诊断模型具有良好的区分度，决策曲线也提示应用该模型进行湿热证诊断预测将更有利。模型将传统宏观辨证与现代微观指标相结合，为实现中医证候的客观化进行了探索。
然而本研究资料来自单中心回顾性数据，样本量有限，纳入的观察指标虽具有代表性，但未能涵盖所有可能影响辨证的因素。模型的性能评估仅依赖于内部验证，尚缺乏大样本的外部验证，其稳定性有待进一步证实。未来将开展前瞻性、多中心、大样本研究，优化指标选择，对诊断模型进行严格的外部验证，以客观评估其临床推广价值。