摘要
目的：观察扶正解毒化裁方改善非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者术后灌注的下尿路症状的治疗效果。方法：采用前瞻性队列研究方法，将2023年4月—12月就诊于中国中医科学院广安门医院泌尿外科门诊及北京大学第一医院泌尿外科门诊进行膀胱灌注治疗的NMIBC术后患者共80例分为中药组和对照组各40例。两组患者均进行术后辅助灌注。中药组在膀胱内灌注治疗基础上配合扶正解毒化裁方治疗。比较两组膀胱过度活动症评分（OABSS）、核心下尿路症状评分（CLSS）等多种评分、下尿路症状消失时间以及患者不良反应发生情况。结果：两组患者不同随访时间点的多种评分改善，差异均有统计学意义（P<0.05），中药组多种评分的改善优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者的下尿路症状消失时间，整体分析中随访3月及6月、吡柔比星亚组分析中随访6月、卡介苗（BCG）亚组分析中首次随访、随访1月、随访3月的尿急消失时间两组比较均有统计学意义（P<0.05）；中药组尿急消失时间均短于对照组；中药组腹泻的不良反应少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：扶正解毒化裁方可有效改善NMIBC患者术后灌注出现的下尿路症状，特别是尿急症状；可有效改善NMIBC术后灌注患者的多种排尿评分，且具有一定的安全性。
Abstract
Objective To observe the therapeutic effect of Fuzheng Jiedu Decoction on lower urinary tract symptom in patients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). Methods A total of 80 NMIBC patients who underwent intravesical instillation were enrolled in this cohort study, including 40 patients from Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences and 40 patients from Peking University First Hospital from April 2023 to December 2023. Patients in both groups received postoperative adjuvant perfusion drugs. The traditional Chinese medicine group was treated with intravesical instillation combined with Professor Lu Jianxin's Fuzheng Jiedu decoction. The OABSS score, CLSS score and other scores, the disappearance time of lower urinary tract symptoms and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The scores of the two groups at different follow-up time points were improved, and the differences were statistically significant (P<0.05).The improvement of scores in the TCM group was better than that in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). There were significant differences in the disappearance time of lower urinary tract symptoms between the two groups at 3 months and 6 months of follow-up in the overall analysis, 6 months of follow-up in the pirarubicin subgroup analysis, the first follow-up, 1 month of follow-up, and 3 months of follow-up in the BCG subgroup analysis (P<0.05), and the disappearance time of urinary urgency in the TCM group was better than the control group. During the follow-up period, the adverse reactions of diarrhea in the two groups were statistically significant (P< 0.05). Conclusion Fuzheng Jiedu Decoction can effectively improve the lower urinary tract symptoms of NMIBC patients after postoperative perfusion, especially urgency. It can effectively improve a variety of urination scores in patients with postoperative perfusion of NMIBC, and has advantages in clinical efficacy and certain safety.
非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是一种局限于膀胱壁内的膀胱肿瘤，约占所有膀胱肿瘤的75%[1]。目前针对NMIBC的治疗，首选经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。由于术后患者可能因潜在的肿瘤切除不全、微肿瘤细胞黏膜种植以及肿瘤新发等原因造成高复发率，所以在TURBT术后需常规给予膀胱内灌注药物辅助治疗，包括灌注化疗药物和免疫制剂[2]。目前常用灌注药物主要有丝裂霉素C（MMC）、吉西他滨、吡柔比星、表柔比星、羟喜树碱等化疗药物，以及卡介苗（BCG）、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌等免疫药物。这些药物经膀胱内灌注后通过不同细胞毒性机制抑制膀胱细胞增殖，杀灭肿瘤细胞，疗效明确[3]。值得一提的是，NMIBC患者术后灌注药物均具有不同强度的细胞毒性，故不可避免地出现膀胱局部副作用，表现为一系列下尿路症状（lower urinary tract symptom，LUTS），包括尿频、尿急、尿痛、血尿等，患者常无法忍受而延缓甚至停止灌注治疗，不仅延误治疗时机，而且严重影响患者生活质量[4]。中国中医科学院广安门医院泌尿外科卢建新教授在继承首都国医名师高荣林教授“调脾胃，重气化”的思想基础上，认为泌尿系肿瘤需解毒扶正，针对NMIBC患者术后灌注出现的不良反应，采用扶正解毒之法，可显著减少患者的不良反应发生率，使患者能较为平稳地接受辅助灌注治疗，从而提高患者的生活质量。本研究对卢建新教授采用扶正解毒法治疗NMIBC患者术后灌注出现相关LUTS症状进行临床观察，旨在为后续膀胱癌治疗提供中医药辨证新思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用前瞻性队列研究方法，选取2023年4月—12月自行就诊于中国中医科学院广安门医院泌尿外科门诊（患者意愿）的NMIBC，术后常规膀胱灌注治疗后出现相关LUTS症状，服用卢建新教授扶正解毒化裁方的40例患者为中药组；选取同期自行就诊于北大医院泌尿外科门诊（患者意愿）未采用中药干预治疗的NMIBC术后灌注出现相关LUTS症状的40例患者为对照组。根据年龄、性别、体质量的配对标准，结合样本量计算，采用倾向性评分最近法，规定倾向评分界限匹配标准Caliper值<0.05，计算广安门医院NMIBC队列组每例患者倾向性评分值，在±0.05范围内筛选北京大学第一医院NMIBC队列组每例患者，根据倾向评分值，将纳入的两组NMIBC患者生成1∶1队列匹配配对，尽可能减少中药组与对照组的潜在混杂因素。两组患者年龄、性别、身高、体质量、体质指数（BMI）、灌注药物、病理分期及分级、基线灌注次数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准（批号：2023-079-KY），所有纳入患者均自愿签署知情同意书。
1.2 诊断标准
NMIBC诊断标准：参照2022版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[5]进行诊断。灌注治疗后相关LUTS的诊断标准：NMIBC患者术后灌注药物常出现的LUTS症状集中在储尿期，如尿频、尿急、尿失禁等，同时还伴有尿痛、血尿等症状。本研究拟纳入的一组LUTS症状包括尿频、尿急、尿痛。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]《中医证候鉴别诊断学》[7]《中西医结合泌尿外科学》[8]《中医内科学》[9]制定中医诊断标准如下：主症：1）尿频、尿急、尿黄灼热；2）排尿淋沥疼痛、间歇性或全程血尿；3）食少纳呆，体倦乏力，食后腹胀，大便溏薄。次症：1）少腹坠胀；2）疼痛拒按；3）面色黧黑；4）红细胞、白细胞、血小板或血红蛋白低于正常值；舌脉：舌淡，苔黄腻，脉滑或滑数；凡具备主症1）、以及1）或2）任意一项或两项，次症任意一项者，均可诊断为脾虚湿热瘀结证。
1.3 纳入与排除标准
纳入标准：1）年龄18～85岁，性别不限；2）因NMIBC行TURBT术，术后病理分期明确为Ta、T1、Tis；3）术后均常规灌注药物，包括化学药物与免疫制剂；4）灌注药物后出现尿频、尿急、尿痛等LUTS症状；5）中医辨证为脾虚湿热瘀结证；6）患者自愿签署知情同意书。
排除标准：1）对中药制剂过敏；2）有除膀胱癌外的严重影响其生存的重大疾病如严重心脑血管疾病；3）具有不良生活习惯如吸烟；4）参与其他医学课题研究，目前服用其他药物。
1.4 治疗方法
1.4.1 基础治疗
两组患者均采用BCG、吡柔比星、MMC、羟喜树碱作为NMIBC患者术后辅助灌注药物。将BCG或化疗药物按照说明书配成溶液，经导尿管灌注入膀胱内，并用注射器向导尿管内推入少量空气，嘱患者向前、后、左、右四个方向转动体位，根据灌注药物不同，在膀胱内保留0.5～1 h不等，疗程为1年。BCG方案为诱导灌注（每周1次，共6次）+强化灌注（2周1次，共3次）+维持灌注（每月1次，共10次）共19次；化疗药物灌注方案为早期灌注（每周1次，共8次）+维持灌注（每月1次，共10次）[10]。灌注后嘱患者多饮水。
1.4.2 对照组
灌注后，对照组患者予口服磷霉素氨丁三醇散（3 g有效剂量）1包，1次/d，服用3 d。
1.4.3 中药组
灌注后，采用卢建新教授自拟扶正解毒化裁方治疗，基本方药：陈皮10 g，党参10 g，白术10 g，茯苓10 g，桂枝10 g，泽泻10 g，白头翁15 g，蒲公英15 g，地榆10 g，瞿麦15 g，萹蓄15 g，仙鹤草20 g，玄参15 g，龙葵15 g，莪术9 g，泽兰20 g，浙贝母15 g，白花蛇舌草20 g，半枝莲15 g。根据患者不同症状随证加减。所用中药均来自中国中医科学院药剂科。服药方法为水煎服，1剂/d，早晚分服。患者服药时间为4周到2个月不等。
1.5 随访方案
两组患者采取问卷形式进行随访，以纳入研究首次灌注药物后作为首次随访，灌注后1月、3月、6月时间作为后续随访进行观察。
1.6 观察指标
1.6.1 主要结局指标
1）膀胱过度活动症评分（OABSS）；2）下尿路症状（尿频、尿急、尿痛）消失时间。
1.6.2 次要结局指标
核心下尿路症状评分（CLSS）、O’Leary-Sant间质性膀胱炎（IC）评分（分为ICPI与ICSI评分）、盆腔疼痛与尿频/尿急症状（PUF）评分（分为PUF症状评分与困扰评分）、卡氏评分（Karnofsky）、疼痛视觉模拟评分（VAS）、中医证候积分。
1.6.3 不良反应情况
记录两组患者随访期间出现的不良反应比例及严重程度。
1.7 统计学方法
采用SPSS 27.0处理统计分析。统计作图采用Graph Prism10.1.2完成。计量数据资料若服从正态分布，数据用表示，因进行两组样本匹配设计，组内比较与组间比较均采用两配对样本t检验，若数据经分析不服从正态分布，数据用M（P25，P75）表示，比较用Wilcoxon秩和检验，计数资料比较采用卡方检验；采用Cox生存分析比较两组的下尿路症状消失时间，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 OABSS评分
两组基线OABSS评分差异无统计学意义（P>0.05）。首次随访、随访1月、随访3月、随访6月时，两组的OABSS评分均低于基线评分，差异均有统计学意义（P<0.05），且中药组OABSS评分较对照组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1两组不同时间OABSS评分比较
注：a与本组基线比较，P<0.05，b与同时间对照组比较，P<0.05
2.2 下尿路症状消失时间
2.2.1 中药组与对照组整体比较
Cox生存分析结果显示，中药组首次随访、随访1月、3月、6月的灌注后尿频消失时间与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见图1；中药组首次随访、随访1月的灌注后尿急消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），中药组随访3月、6月的灌注后尿急消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图2；中药组首次随访、随访1月、3月、6月的灌注后尿痛消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图3。
图1尿频消失时间生存分析图
图2尿急消失时间生存分析图
图3尿痛消失时间生存分析图
2.2.2 细化灌注药物的亚组分析
对两组各40例患者主要灌注药物吡柔比星与BCG进行亚组分析。对照组中吡柔比星灌注患者14例，BCG灌注患者24例，中药组中吡柔比星灌注患者10例，BCG灌注患者26例，差异无统计学意义（P>0.05）。对于灌注吡柔比星的患者进行分析，Cox生存分析结果显示，中药组首次随访、随访1月、3月、6月的尿频消失时间与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），见图4；中药组首次随访、随访1月、随访3月尿急消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），而中药组随访6月的尿急消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图5；中药组首次随访、随访1月、3月、6月的尿痛消失时间与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），见图6。
对于灌注BCG的患者Cox生存分析结果显示，中药组首次随访、随访1月、3月、6月的灌注BCG后尿频消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图7；中药组首次随访、随访1月、随访3月灌注BCG后尿急消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而中药组随访6月的灌注BCG后尿急消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图8；中药组随访1月的灌注BCG后尿痛消失时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而首次随访、随访3月、随访6月灌注BCG后尿痛消失时间与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图9。
2.3 两组多种量表评分比较
两组基线的CLSS评分、ICPI与ICSI评分、PUF症状评分与困扰评分、Karnofsky评分、VAS评分、中医证候积分基线比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者的CLSS评分、ICSI评分、Karnofsky评分比较在随访1月时差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的ICPI评分、中医证候积分比较在随访1月、3月、6月时差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的PUF症状评分比较在随访1月、3月时差异有统计学意义（P<0.05），见图10。
2.4 两组患者不良反应比较
两组的不良反应主要有腹泻、恶心、发热、皮疹等。中药组的腹泻发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组其他不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
NMIBC患者TURBT术后灌注常出现一系列LUTS症状，常延缓患者灌注时间，对肿瘤进展预后产生不利影响。目前文献报道一部分治疗膀胱过度活动症、前列腺增生出现的LUTS症状药物可用于缓解灌注治疗后的相关LUTS症状[11-13]，但疗效仍需进一步通过临床科学实验证实。中医学理论并无对灌注后出现下尿路症状的阐述，但灌注药物治疗需进入膀胱后停留，膀胱受到药物（热毒）侵袭，灼伤血络，血脉不畅，热迫血行，溢于脉外则出血，血随尿液流出，则为“血尿”，且热毒峻猛，气血生化失常，膀胱气化失司，水道不通，不通不荣之下，则易发生尿频、尿急、尿痛相等膀胱刺激症状[14]。所以NMIBC术后灌注药物出现的相关LUTS症状，可归为中医学“淋证”“热淋”“血尿”等范畴。
图4灌注吡柔比星后尿频消失时间生存分析图
图5灌注吡柔比星后尿急消失时间生存分析图
图6灌注吡柔比星后尿痛消失时间生存分析图
图7BCG灌注后尿频消失时间生存分析图
图8BCG灌注后尿急消失时间生存分析图
图9BCG灌注后尿痛消失时间生存分析图
图10两组多种评分比较
表2两组不良反应发生情况比较
注：a与对照组比较，P<0.05
NMIBC患者术后多损伤正气，脾虚之象渐生，加之灌注药进入体内，热毒搏结下焦，生湿化瘀，脾虚更甚。卢建新教授结合舌脉，根据患者脾虚湿热血瘀征象，总结出扶正解毒化裁方，临床应用于NMIBC术后灌注治疗患者，可显著减轻患者灌注后的不良反应，使患者可更好地配合灌注治疗，预防膀胱癌复发。NMIBC患者多为中老年，正气本就不足，加之后天之本亏损，脾虚需时时辨证。本课题组临证治疗NMIBC患者术后辅助灌注出现的相关LUTS症状，多以异功散之陈皮、党参、白术、茯苓为基础方，异功为君，虚则得补，旺可调达，后天之本得复，正气乃充，机体得以对抗药毒之邪，淋证可更快痊愈，健脾即为扶正；NMIBC患者术后进行膀胱灌注治疗，由于灌注药物不可避免接触膀胱黏膜产生刺激反应，且针对中高危NMIBC患者，灌注周期常为多次，故患者具有的尿频、尿急、尿痛、急迫性尿失禁、血尿等相关LUTS症状常常出现。我们临证以瞿麦、萹蓄、仙鹤草、白头翁、蒲公英、龙葵、浙贝母等寒凉之臣药，配合健脾扶正之君，针对膀胱热毒内侵，清热利湿解毒，利尿通淋之力峻，临床可最大限度缓解患者灌注治疗后的下尿路不适。同时，我们认为，对于LUTS症状的中医药管理，因坚持“不独膀胱，不离膀胱”之辨证思路，多佐桂枝、泽泻等品，合茯苓、白术仿五苓之功，利水渗湿，化气通利小便，令膀胱州都之官气化活动可复，症状可消，体现了“不离膀胱”的中医理念[15]。NMIBC患者内生血瘀日久，加之膀胱灌注热毒，又会加重患者体内瘀毒，故临证辨治当需重视血瘀，以活血之药化久居之瘀，解除患者体内陈旧的病理产物。处方多佐玄参、莪术、泽兰、半枝莲、地榆等品，活血化瘀祛邪之力显。此外，本课题组重视解毒抗癌类药物的临床应用，临证多用白花蛇舌草、半枝莲等品，在健脾益气，固本护源的基础上，可增强抗癌功效，疗效显著。本研究中尿急消失时间的两组比较，无论是整体分析还是亚组分析，具有统计学意义的随访时点均较远，且中药组尿急消失时间均短于对照组，初步说明口服扶正解毒化裁方对于患者远期尿急症状改善具有一定优势[16]。非肌层浸润性膀胱癌患者术后需常规进行膀胱灌注，且灌注方案时间往往较长，而扶正解毒化裁方内服可改善患者灌注后的尿急症状，缩短患者灌注后尿急持续时间，对于患者坚持完成灌注具有重要意义。
综上，使用扶正解毒化裁方可有效改善NMIBC患者术后灌注出现的下尿路症状，特别是尿急症状；还可有效减少NMIBC术后灌注患者的多种排尿评分，并改善患者因灌注出现的下尿路症状而带来的困扰；最终可有效改善NMIBC术后灌注治疗患者的体力状况，从而提高患者的生活质量。由于本研究因研究设计方面的局限性，选择了非随机对照研究，可能会存在患者选择性偏倚，希望后续可开展严谨的随机对照试验研究，以期对NMIBC患者术后灌注的中医药干预提供更加强有力循证医学证据。