腹腔粘连通常是指腹部黏膜与器官、黏膜与黏膜以及器官与器官之间形成的纤维化条带。粘连可分为先天性和后天性，对于后天性的粘连，腹部手术是其最常见的病因[1-2]。腹腔粘连增加了再次入院率，导致肠梗阻、慢性腹痛、女性不孕症等并发症，严重影响了患者的生活质量[3]。当前，关于腹腔粘连的文献综述主要聚焦于生物聚合物及材料的筛选，却似乎忽视了中药在该领域所蕴含的庞大潜力。大量研究数据表明，中药有效成分在腹腔粘连的防治工作中展现出确切疗效。本文以腹腔粘连形成所涉及的发病机制为切入点，系统梳理了中药单体如何借助这些机制发挥抗黏附作用，还深入剖析了生物材料与中药单体联合应用所呈现出的独特优势。
1 发病机制
粘连的形成是一个复杂的动态过程，涉及多种因素和途径，就目前研究来看，可将其概述为由于组织损伤引起的炎症、缺氧、氧化应激以及纤溶系统失衡等一系列级联反应导致的病理结局[4]。各种因素相互影响，共同驱动粘连的发生发展，以下将系统阐述各机制间的相互作用及其在粘连形成中的整合效应。
1.1 炎症反应
腹膜受损后，大量炎症细胞随腹膜液浸润渗出，炎症过程就此启动，短暂的炎症反应是正常现象，但若炎症细胞长期存在于受损部位并释放大量的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interlukine，IL）-1和IL-6等，这些炎症因子与粘连形成直接相关[5]，此乃粘连病理过程的始动因素，此外，这些大量失控的炎症因子还可通过多重途径与其他机制形成恶性循环：炎症导致血管通透性增加、微血栓，阻碍局部微循环，引发组织缺氧，例如：IL-6和TNF-α可诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量累积，而ROS进一步激活NLRP3炎症小体，加剧炎症反应[4]，从而形成正反馈环路；同时炎症因子通过降低组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）与纤溶酶原激活剂抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）比率，抑制腹膜纤维蛋白溶解[6-7]，导致纤维蛋白沉积，纤维蛋白由其生理保护作用变为病理状况，最终为成纤维细胞迁移提供支架；此外IL-6和TNF-α还能介导转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的产生[8]，而TGF-β1是间皮-间充质转化（mesothelial-to-mesenchymal transition，MMT）的核心诱导因子[9]。腹部粘连动物模型研究发现，使用抗IL-1抗体[10]和抗IL-6R抗体[8]治疗均可减少粘连形成。由此可见，炎症反应通过激活氧化应激、抑制纤溶活性及诱导MMT，成为粘连形成的始动环节。
1.2 缺氧和氧化应激
如果说炎症反应失衡是粘连病理过程的始动因素，那么缺氧则是该病理信号的放大镜。1）缺氧引发的氧化应激会破坏正常细胞氧代谢过程，造成IL-4、IL-10、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TGF-β1等多种因子表达[4]以及tPA/PAI比率降低[11]，进一步加剧炎症反应及纤溶系统失衡和微循环障碍等。2）缺氧还会抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-1和MMP-9以及增强基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）-1表达[12]。3）已有实验发现用超氧化物歧化酶可防止粘连的发展，因其清除的超氧化物可将粘连部位成纤维细胞中的TGF-β1和I型胶原mRNA水平恢复到正常腹膜成纤维细胞水平[13]。综上所述，缺氧和氧化应激是腹腔粘连的重要环节。
1.3 纤维系统失衡
纤维蛋白过度沉积是粘连形成中“固化剂”。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶、tPA、PAI组成，tPA促进纤溶，而PAI-1抑制纤溶，所以tPA/PAI比率直接影响纤溶活性的平衡。研究发现，无论是增加tPA活性[14]，还是下调PAI-1，都能有效减少粘连的形成[15-16]。正常纤溶系统担任“清洁工”角色，及时溶解损伤后形成的纤维蛋白和细胞外基质（extra cellular matrix，ECM），使腹膜正常愈合，倘若未能完全或及时降解，它则可作为成纤维细胞和毛细血管生长形成腹膜粘连的支架[3]。纤溶系统失衡与上述介绍的各过程紧密关联，腹膜遭受缺血、缺氧、炎症浸润都会导致纤维蛋白溶解系统活性受到抑制。反过来纤维蛋白的滞留又进一步阻碍血供，为缺氧环境提供物理屏障，同时延长炎症反应，增加MMT和ECM沉积。因此，纤溶系统失衡既是炎症和氧化应激的下游事件，又是MMT和ECM重构的上游调控者，贯穿粘连发展过程。
1.4 MMT
MMT是各种组织器官发生纤维化的重要过程[17]，是粘连纤维化的终末环节，其发生离不开前三者的共同作用。研究表明，腹膜损伤时，间皮细胞通过MMT分化为肌成纤维细胞[18]。肌成纤维细胞是表达细胞骨架蛋白的平滑肌样成纤维细胞，分泌纤连蛋白、透明质酸、糖胺聚糖和蛋白聚糖等物质，具有很强的合成和分泌ECM的能力[19]。Saed等[20]从腹腔粘连组织中分离出成纤维细胞，这种来自粘连中的成纤维细胞可形成不可逆的肌成纤维细胞表型，过表达I型和III型胶原蛋白、纤连蛋白、α-SAM、TGF-β1等并分泌大量的VEGF来介导粘连的形成和发展[4]。此外，TGF-β1是MMT的主要诱导剂，可诱导间皮细胞衍生的肌成纤维细胞产生胶原蛋白，促进间皮细胞向肌成纤维细胞转化，加速ECM沉积。预防MMT则能有效阻止纤维化及血管生成的进程[21-22]。总之，MMT是炎症、氧化应激及纤溶失衡共同作用的交汇点，最终导致粘连形成。
2 有效的抗粘连中药单体
2.1 槲皮素
槲皮素是一种多酚物质，在桑叶、槐花、银杏叶、金银花、黄芩和山楂等植物中含量较高，具有抗氧化、抗炎、抗血小板、抗凋亡等特性[26]。研究发现，腹腔注射槲皮素后，可缓解小鼠术后腹膜粘连情况，阻断TGF-β1/PI3K/AKT通路，抑制间皮细胞MMT[27]。有学者将槲皮素应用到水凝胶系统，将其应用于大鼠侧壁缺损和盲肠磨损模型中，观察到TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度显著降低，腹腔粘连显著减少，且该凝胶对伤口愈合没有毒副作用[23]。此外，涂有银和载槲皮素的聚己内酯/大豆磷脂酰胆碱薄膜缓释递送槲皮素，也在大鼠体内展现出潜在的抗粘连性能[24]。
2.2 川芎嗪
川芎嗪是从川芎根茎中提取的一种生物碱，具有抗氧化、改善微循环以及减少血小板聚集和炎症等作用。研究发现，腹膜内给予川芎嗪可显著降低TGF-β1和磷酸化Smad2/3蛋白的表达，减少纤维化以防止大鼠腹腔内粘连的形成[28]。然而，川芎嗪具有吸收快、代谢快、半衰期短等缺点，因此在体内的利用度很低。Yan等[25]开发了一种川芎嗪纳米颗粒纳米喷雾剂，该纳米喷雾剂通过激活Nrf2-ARE信号通路促进Nrf2与Keap1解离，而与细胞核中的ARE结合，从而减轻氧化应激和体内炎症反应，实验结果表明中、高剂量（5、10 mL/kg）的川芎嗪喷雾剂可显著降低大鼠模型中的术后腹部粘连发生率，但该研究缺乏对该喷雾剂副作用的评估，其临床转化需要做进一步研究。
2.3 木犀草素
木犀草素广泛存在金银花、菊花、黄芩、紫苏叶等植物中，是一种天然存在的类黄酮，具有抗氧化、抗炎和抗菌特性[29]。Ren等[30]在实验中发现，木犀草素可以抑制小鼠体内的MMT和氧化应激，可通过降低ROS的产生来阻断PI3K/AKT信号传导，进而抑制MMT。该研究丰富了木犀草素能预防腹腔粘连的证据，但木犀草素消除ROS的具体机制仍不清楚，其在术后患者中的应用也尚未得到研究。
2.4 和厚朴酚
和厚朴酚（honokiol，HKL）是厚朴的提取物，去乙酰化酶3（sirtuin3，SIRT3）是一种主要位于线粒体中的III类组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC），当其缺乏时会引起ROS水平上升和细胞内ATP缺乏。Shen等[31]观察到小鼠和人类腹膜粘连组织中SIRT3的表达降低，HKL治疗增加了小鼠间皮细胞中的SIRT3 mRNA水平，减少了ROS形成和NLRP3炎性小体活化，降低组织中的氧化应激水平，减少了术后粘连的发生。
2.5 大黄素
大黄素是一种天然存在的蒽醌衍生物，是大黄、虎杖、决明子等传统中草药中的活性成分。现代医学研究发现，大黄素具有抗炎和抗肿瘤作用，并可减少氧化应激[32]。大黄素能降低体内TGF-β1和IL-6水平，以及组织中环氧化酶-2（COX-2）和SMAD-3的表达。此外，中医认为大黄拥有强大的通腑效果，其本质就是促进肠道蠕动[33]，其减少术后粘连形成的另一种可能机制可能是通过促进胃肠道运动，然而蒽醌类药物的不当使用会对人体造成不良反应，其毒理学和药代动力学有待进一步研究[34]。
2.6 小檗碱及四氢小檗红素
小檗碱（berberine，BBR）亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用[35]。Zhang等[36]发现BBR可以通过抑制JNK和NF-κB磷酸化来减少炎症，防止粘连，而且BBR的新型衍生物四氢小檗红素比BBR有着更好的防止粘连效果。该衍生物除了抑制炎症反应外，还能直接与TIMP-1结合，抑制TIMP-1水平，增加MMP-3水平，促进细胞外基质的降解[37]。
2.7 芍药苷
芍药苷是芍药的主要活性成分，具有广泛的抗炎和免疫调节作用[38]。Gao等[39]研究表明其在大鼠体内抗粘连作用显著，其能降低TGF-β1、IL-6、α-SMA和COX-2表达，增加MMP-9和超氧化物歧化酶-2的表达，抑制炎症反应。
2.8 白藜芦醇
白藜芦醇是一种非类黄酮多酚，存在于白藜芦、花生、葡萄和松树等植物当中，具有广泛的抗炎、抗氧化等特性[40-41]。有研究发现，将其用于大鼠模型中可有效预防术后腹腔内粘连的形成[42]。这种预防作用可能与白藜芦醇在粘连形成的初始阶段抑制炎症反应有关，它可以抑制受伤腹膜和粘连组织中如IL-6、TGF-β1和TNF-α等炎性因子的表达。另有研究发现其抗粘连作用也可能与减少脂质过氧化产物的产生有关[43]。
2.9 姜黄素
姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取的一种天然酚类抗氧化剂和抗炎剂[44]。有学者验证了姜黄素在预防术后粘连形成方面可能发挥的作用，Türkoğlu等[45]观察到在盲肠和腹膜擦伤大鼠模型中，应用姜黄素后粘连形成减少，这可能与姜黄素抑制HIF-1α转录活性，降低VEGF水平[46-47]，阻断COX-2表达和血管生成有关[48]。根据姜黄素在预防腹腔粘连方面的潜在作用，Babadi等[2]将其与生物材料结合，比较了大鼠体内应用负载姜黄素的聚己内酯薄膜和纳米纤维的抗粘连效果，结果发现负载姜黄素的聚己内酯薄膜较纳米纤维具有更好的阻隔效果，进一步证实了姜黄素的抗粘连作用。
2.10 没食子酸
没食子酸是大黄、牡丹等中药植物的活性成分，具有抗炎、抗肿瘤以及抑制纤维化等作用[49-50]。Wei等[49]研究发现，没食子酸可以降低TNF-α、TGF-β和IL-1β表达并抑制NF-κB磷酸化，减轻炎症反应，且中、高剂量（100 mg/kg、150 mg/kg）没食子酸组中的粘连厚度、纤维化评分和α-SMA水平显著降低。没食子酸可能是一种很有前途的预防腹腔内粘连的药物，但其毒副作用仍待进一步研究。
2.11 灯盏花素
灯盏花素是一种类黄酮糖苷，可从灯盏花中提取，具有抗炎、抗氧化和血管保护等作用[51]。在预防腹腔粘连研究中，灯盏花素可上调腹膜纤维蛋白溶解活性和抑制炎症反应，致使t-PA水平和t-PA/PAI复合物水平显著升高，IL-18、IL-6和TNF-α等炎症因子水平显著降低，抑制TGF-β1/Smad信号通路的转导，阻止纤维化发生[52]。
各中药单体在防治腹腔粘连方面的潜在机制见表1。
3 结论
腹腔粘连是腹部手术后常见的并发症，主要由炎症反应、氧化应激、纤溶系统失衡和MMT等机制引发。本文详细阐述了这些机制在粘连形成中的作用，并指出抑制过度炎症反应、减少氧化应激、恢复纤溶系统平衡以及阻断MMT是预防粘连的关键途径。重点探讨了中药单体在防治腹腔粘连的作用机制，可通过抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用，显著减少术后腹腔粘连的发生。此外，本文还探讨了中药单体与生物材料（如水凝胶、纳米材料、薄膜等）联合应用的潜力，其联合应用不仅能增强抗粘连效果，还能克服单一药物的局限性。
综上，中药单体在预防和治疗腹腔粘连中展现出巨大的潜力，然而目前大部分研究主要基于动物模型，缺乏临床试验数据支持其安全性和有效性，部分中药单体的毒副作用未充分评估，长期使用的潜在风险（如肝毒性、肠道不良反应）需进一步验证。未来的研究应继续深入探讨其作用机制，优化其与生物材料的联合应用策略，探索更多新型生物材料与中药单体的组合，并进一步推进临床转化，为腹腔粘连的防治提供更多有效的解决手段。
表1中药活性成分防治腹腔粘连形成的机制
