摘要
目的：探讨大黄灵仙方对乙肝肝硬化合并肝内外胆管结石患者行腹腔镜胆总管切开取石术后的临床效果。方法：选取2023年1月—12月广西中医药大学第一附属医院肝胆外科收治的120例肝内外胆管结石并乙肝肝硬化且行腹腔镜胆总管切开探查取石术（LCBDE）治疗的患者，依据随机数字表法随机平均分为三组，空白组术后予常规抗感染等治疗，对照组加用熊去氧胆酸，观察组加用大黄灵仙方，连续服药至术后3个月，比较三组患者的临床疗效。结果：空白组、对照组、观察组的治疗有效率分别为80%、85%、95%，其中观察组有效率高于空白组（P<0.05），余差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、C反应蛋白（CRP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）均优于空白组及对照组（P<0.05），观察组与对照组的总胆汁酸（TBA）与直接胆红素（DBIL）水平相近，均优于空白组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组术后心理焦虑发病率低于空白组，差异有统计学意义（P<0.05）；Child-Pugh评分高及CRP水平高是乙肝肝硬化合并肝内外胆管结石患者LCBDE术后结石复发的危险因素。结论：乙肝肝硬化合并肝内外胆管结石患者LCBDE术后应用大黄灵仙方具有较好的临床疗效，能增强手术疗效，减轻炎症反应，促进肝脏功能及胃肠功能恢复，减少术后结石复发，还能减少术后焦虑发病率，实现快速康复。
关键词
Abstract
Objective To explore the clinical effect of Dahuang Lingxian decoction on patients with hepatitis B cirrhosis complicated with intrahepatic and extrahepatic bile duct stones after laparoscopic choledocholithotomy. Methods From January 2023 to December 2023, 120 patients with intrahepatic and extrahepatic bile duct stones and hepatitis B cirrhosis who were treated with LCBDE were selectedfrom the Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine. According to the random number table method, they were randomly divided into 3 groups. The blank group was treated with conventional anti-infection after operation. The control group was treated with ursodeoxycholic acid, and the observation group was treated with Dahuang Lingxian decoction. The clinical efficacy of the three groups was compared. Results The effective rates of the blank group, the control group and the observation group were 80%, 85% and 95%, respectively, and the effective rate of the observation group was higher than that of the blank group (P<0.05). After treatment, the levels of WBC, NE, CRP, ALT and AST in the observation group were better than those in the blank group and the control group (P<0.05). The levels of TBA and DBIL in the observation group and the control group were similar, which were better than those in the blank group (P<0.05). The incidence of postoperative psychological anxiety in the observation group was lower than that in the blank group, the difference was statistically significant (P<0.05). High level of Child-Pugh score and CRP were the risk factors for stone recurrence after LCBDE. Conclusion The application of Dahuang Lingxian decoction after LCBDE in patients with intrahepatic and extrahepatic bile duct stones complicated with hepatitis B cirrhosis has a good clinical effect. It can not only enhance the surgical effect, reduce the inflammatory response, promote the recovery of liver function and gastrointestinal function, reduce the recurrence of postoperative stones, but also reduce the incidence of postoperative anxiety, and achieve rapid recovery.
肝内外胆管结石是我国临床中常见的胆道系统疾病，约占全部结石发病率的15%～31%，具有复发率高、残留率高的特点[1-2]。结石形成的原因主要与肝细胞及胆管细胞受损后引起的“病理性胆汁生成”及“胆道动力学异常”密切相关[3-4]，“去除病灶、取尽结石、解除梗阻、通畅引流”是外科治疗的基本方针。腹腔镜胆总管切开探查取石术（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）联合胆道镜取石是当前的主要治疗手段，较以往的开腹取石，LCBDE具有微创且取石率更高的优势。然而文献报道，患者术后依旧有约11%～29.9%的结石残留或复发率[5-6]。还研究显示，乙肝肝硬化状态可诱发加重结石形成的两种病理状态，此类人群的胆道结石发病率更高[7-9]，对于肝内外胆管结石合并乙肝肝硬化的患者，行LCBDE术后如何防治结石复发是重点研究方向，作为我国的医药宝库，传统中医药对于胆石症的防治具有丰富的理论和用药经验[10]。大黄灵仙方是唐乾利教授基于民间验方结合岭南地区湿热的地理环境和居民的体质及生活习惯特点加减而来，在胆石症的临床治疗方面取得了显著的成果。本研究旨在探讨肝内外胆管结石合并乙肝肝硬化的患者行LCBDE取石术后应用大黄灵仙方的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年1月—10月广西中医药大学第一附属医院肝胆外科收治的明确诊断为肝内外胆管结石并乙肝肝硬化且行LCBDE治疗的120例患者，其中女66例，男54例，年龄40～80岁，平均（57.56±11.49）岁。将120例患者按先后顺序进行编号，采用随机数字表法将其分为空白组、对照组和观察组，每组40例，3组患者的年龄、性别、主刀医师、手术时间、炎症水平、肝功能、肝纤维化（FIB-4）指数、焦虑自评量表（SAS）评分等基线资料具有可比性，本研究均符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究法规，并通过我院伦理委员会审核（审批号：桂科AB17195071）。
1.2 诊断标准
肝内外胆管结石诊断标准及乙肝肝硬化诊断标准参考《胆石症中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[11]及《肝硬化诊治指南》[12]进行诊断，中医辨证符合肝胆湿热型（主症为右胁或上腹部疼痛拒按；身目黄染；小便黄赤；便溏或便秘；恶寒发热。次症：1）口苦口黏口干；2）腹胀纳差；3）全身困重乏力；4）恶心欲吐：舌红苔黄腻，脉弦滑数。主症两项兼任意一项次症即可诊断）。
1.3 纳入标准与排除标准
纳入标准：1）患者有乙肝肝硬化背景，术前Child-Pugh评分A～B级；2）影像学检查明确提示肝内外胆管结石，且肝内结石所在肝段/肝叶无明显萎缩（IIa型）；3）胆总管扩张（直径>0.8 cm）；4）符合胆石症发病人群特点及心肺功能状态良好可耐受手术，生理年龄在18～80岁者；5）中医辩证为肝胆湿热证；6）术中取净结石，十二指肠乳头功能良好。排除标准：1）肝内胆管结石所在肝段明显萎缩；2）术中发现胆总管末端畸形狭窄或十二指肠乳头功能障碍；3）有急性化脓性胆管炎或感染性休克表现者；4）既往有胆总管切开手术史、复杂的胆囊切除手术史或ERCP取石治疗；5）基础疾病众多、心肺功能差，不能耐受手术。
1.4 治疗方法
空白组术后常规抗感染、护胃、止痛、补液等常规治疗，对照组术后在常规治疗基础上口服熊去氧胆酸，观察组在常规治疗的基础上加用大黄灵仙方进行干预。熊去氧胆酸片（武汉普元药业责任有限公司，生产批号：H20123209）；大黄灵仙方（由生大黄10 g，威灵仙30 g，广金钱草20 g，枳壳10 g，鸡内金30 g，泽兰15 g，柴胡10 g，郁金10 g，煅磁石5 g，黄芪30 g，甘草5 g，芒硝10 g组成，经广西中医药大学第一附属医院制剂中心制成汤剂）。基于快速康复外科理念给药[13]：患者术后肠鸣音恢复后，即可开始口服药物。大黄灵仙方每天1剂，早晚各1次，每次100 mL，连续服药3个月；口服0.25 g熊去氧胆酸片，每天2次，连续服药3个月。
1.5 观察指标
1.5.1 血液生化指标
分别在术前、用药1周后抽血检查血清炎症指标及肝功能指标：白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophilicgranulocyte，NE）、C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆汁酸（total bile acids，TBA）。
1.5.2 心理焦虑状态评估
在治疗前及治疗3个月后，采用SAS评分对患者进行心理焦虑状态评估，标准分50分以下为无焦虑，50~59分为轻度焦虑，60~69分为中度焦虑，70分以上为重度焦虑。
1.5.3 治疗效果评价
参考《胆石症中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[11]，在治疗前后，对所有患者的临床症状进行中医证候积分评定，并根据最终积分计算疗效指数＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100％，按照临床痊愈（证候积分减少＞90%）、显效（证候积分减少70%～90%）、有效（证候积分减少30%～70%）、无效（证候积分减少＜30%）的标准进行临床疗效评价。
1.6 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料用例（%）表示，比较采用卡方检验；正态分布的计量资料用均值±标准差（）表示，比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。采用Logistic回归分析模型分析结石复发的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评价
治疗3个月后，观察组有效率高于空白组，差异有统计学意义（P=0.005），而空白组与对照组、观察组与对照组，差异均无统计学意义（P=0.828、P=0.112），见表1。
表1治疗后三组患者疗效比较
注：a与空白组比较，P<0.05
2.2 炎症指标
治疗1周后，三组的炎症指标（WBC、NE、CRP）水平依次为观察组<对照组<空白组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2三组患者治疗后炎症指标比较
注：a与空白组比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
2.3 肝功能及胃肠功能
治疗1周后，观察组的ALT、AST水平及术后首次排气时间、排便时间依次为观察组<对照组<空白组，差异具有统计学意义（P<0.05），而观察组患者的TBIL、TBA水平与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），但二者均低于空白组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3治疗后三组患者的肝功能和胃肠功能比较
注：a与空白组比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
2.4 心理焦虑状态
治疗3个月后，观察组的SAS评分低于对照组及空白组，轻度焦虑发生率低于空白组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.5 影响结石复发的Logistic回归分析
首先进行单因素Logistic回归分析，将年龄、性别、Child-Pugh评分、手术时间、WBC、NE、CRP、ALT、AST、TBIL、TBA为自变量纳入模型，结果显示Child-Pugh评分、WBC、NE、CRP、AST、TBIL、TBA与患者LCBDE术后结石残留或复发有关。然后将这些变量纳入多因素Logistic回归模型进行分析，结果显示，Child-Pugh评分高、CRP水平高是肝内外胆管结石并乙肝肝硬化患者LCBDE术后结石残留或复发率的危险因素，见表5。
表4治疗后三组患者的心理焦虑状态比较
注：a与空白组比较，P<0.05
表5多因素Logistic回归分析
3 讨论
肝内外胆管结石是临床常见的胆道外科疾病，目前外科取石仍其主要治疗手段，但术后结石残留率和复发率高，常需反复多次手术治疗，而多次进行胆道手术也进一步增加了胆道狭窄、胆管炎及结石复发的风险。相关研究显示，中医药包括汤剂、中成药、中医外治等在内对胆石症的防治具有独特的作用机制[14-15]。
大黄灵仙方主要由生大黄、威灵仙、广金钱草、枳壳、鸡内金、泽兰、柴胡、郁金、煅磁石、黄芪、甘草、芒硝组成，诸药合用具有攻下导滞、利胆排石、清热利湿之效，适用于肝胆湿热所致的胆石症。前期动物实验已表明，对于肝胆湿热证的胆石症患者，大黄灵仙方可通过减轻胆管炎症、调控胆汁酸代谢、调节胆囊收缩排空[16-18]。临床实验也验证了大黄灵仙方能协同增强手术效果，减少术后结石复发[19]。
本研究在此基础上进一步观察大黄灵仙方对肝内外胆管结石合并乙肝肝硬化的患者LCBDE术后的临床疗效。结果显示，使用大黄灵仙方的观察组的有效率显著高于空白组，而使用熊去氧胆酸的对照组与空白组差异无统计学意义，观察组与对照组均表现出协同增强手术疗效、促进术后恢复的作用，但大黄灵仙方在抗炎、护肝、促进胃肠功能恢复及降低术后心理焦虑抑郁方面比熊去氧胆酸更有优势，原因可能为：1）大黄灵仙方作为复方制剂具有多靶点、多通路的抗炎机制，可保护肝细胞及胆管细胞，促进胆汁代谢[20-22]。2）柴胡的主要成分柴胡皂苷具有镇静抗焦虑的作用，大黄、芒硝具有刺激肠道运动的作用，枳壳则兼具抗炎、调节胃肠道、抗抑郁的作用[23-25]。大黄灵仙方中重用大黄为君药通腑泄下，臣以枳壳、柴胡行气解郁，佐以芒硝清热通便，因此更有利于促进术后胃肠功能恢复，同时能减轻胆肠压力，减少胆漏的发生，并缓解置入T管后的局部胀痛不适，进而减少术后焦虑。3）多因素Logistic回归分析显示，Child-Pugh评分高及CRP高水平是结石残留或复发的危险因素，因此早期积极的控制炎症，保护肝功能可能有利于降低肝内外胆管结石合并乙肝肝硬化的患者LCBDE术后的结石复发率。
综上所述，肝内外胆管结石合并乙肝肝硬化的患者行LCBDE取石术后，服用大黄灵仙方可进一步增强手术疗效，减轻炎症反应，促进肝功能及胃肠功能恢复，减少术后焦虑，具有良好的临床疗效，但对于3个月以上的长期服用及防治结石复发的效果需进一步随访观察。