摘要
PHK-S1P-S1PR信号通路作为细胞内关键的信号传导途径，其在细胞增殖、血管生成、神经系统发育及免疫调节等多个生物学过程中扮演着重要的角色。近年来研究显示，SPHK-S1P-S1PR信号通路在胰腺炎、胰腺纤维化、糖尿病以及胰腺癌等多种胰腺疾病的发生和发展中同样发挥着关键的调控作用。此外，靶向SPHK-S1P-S1PR信号通路的小分子药物和基因治疗等策略在胰腺疾病的临床治疗中显示出潜在的应用前景。进一步对SPHK-S1P-S1PR信号通路的深入研究为理解胰腺疾病的发病机制提供了新的视角，并为开发新型治疗策略提供了潜在的分子靶点。本文对近年来SPHK-S1P-S1PR信号通路在胰腺相关疾病中的研究进展进行综述，以期进一步揭示胰腺疾病可能的发病机制，为临床治疗提供新的视角和思路。
关键词
鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPHK）可将鞘胺醇催化为磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P），S1P与位于细胞膜表面的S1P受体（S1P receptor，S1PR）相结合，参与调节多种细胞过程，并在细胞增殖、血管生成及神经系统发育等多个生命活动中发挥重要作用[1-2]。SPHK-S1P-S1PR信号通路的异常激活常与多种疾病的发生及发展相关，包括肺损伤、心血管疾病、自身免疫炎症性疾病和神经退行性疾病等，甚至会诱发癌症[3-5]。一些研究表明，SPHK-S1P-S1PR信号通路在多种胰腺相关疾病的发生及发展中起重要作用，此通路的激活在多个方面促进了胰腺疾病的进展[6-8]。本研究对SPHK-S1P-S1PR信号通路在胰腺疾病中的作用进行综述，以期为胰腺疾病的新型治疗策略的开发提供理论支持，从而更有效地治疗和预防胰腺疾病，改善患者的预后。
1 SPHK-S1P-S1PR信号通路的生物学概述
SPHK-S1P-S1PR信号通路的主要生物学功能包括促进细胞增殖、存活、迁徙以及抑制细胞凋亡。在SPHK-S1P-S1PR信号通路中，SPHK是关键的调节酶，包括SPHK1和SPHK2，当它们被激活后，可将鞘胺醇磷酸化为S1P。其中SPHK1主要位于细胞质，可被血小板源性生长因子-α（platelet-derived growth factor，PDGF-α）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）等激活，生成的S1P主导细胞外通讯，主要与促增殖和促炎相关；而SPHK2主要位于细胞核和线粒体中，可被转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）激活，生成的S1P主导细胞内调节，主要与调节增殖和凋亡相关[9]。由SPHK1、SPHK2生成的S1P是一种重要的生物活性脂质信号分子，在细胞存活和增殖过程中发挥关键作用[10]。SPHK1产生的S1P通过自分泌或旁分泌机制，通过与其他细胞表面5种不同的特异性G蛋白偶联受体S1PRs（S1PR1-5）结合，启动一系列复杂的细胞内信号传导事件，参与调节平滑肌收缩、免疫、血管生成、炎症反应、增殖和凋亡等重要的生物学过程[11-13]。SPHK2产生的S1P可以作为细胞自身的第二信使，直接作用于组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）和肿瘤坏死因子受体相关因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2）等细胞内蛋白靶点，引发一系列下游信号级联反应，从而调节细胞内Ca2+水平，以及基因转录和蛋白修饰等生物学过程[14]。
研究表明，SPHK-S1P-S1PR信号通路在免疫系统、神经系统和心血管系统等的多个生理和病理过程中都发挥着重要作用[15]。同时，Xu等[16]在研究中指出SPHK-S1P-S1PR信号通路通过调节成骨细胞和破骨细胞，对骨代谢的平衡产生影响。此外，有大量研究表明SPHK-S1P-S1PR信号通路在多种癌症的发生和发展中扮演着重要角色，这一通路与肿瘤的大小、分期、组织学分化程度及耐药性等密切相关[17-18]。
总的来说，SPHK-S1P-S1PR信号通路主要参与调控细胞的存活、增殖以及多种生物学效应，同时在多种疾病的发生和发展中发挥着重要的病理学功能。
2 SPHK-S1P-S1PR信号通路在急性胰腺炎中的作用
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由胰酶异常激活导致的胰腺组织自身消化疾病，其具体表现包括胰腺组织的炎症、水肿、坏死和功能障碍等[19-20]。尽管AP的确切发病机制尚未完全阐明，但大量研究表明，细胞信号传导通路的异常在其发病过程中扮演关键角色，SPHK信号通路在AP中主要处于激活状态，与AP状态下机体的炎症因子水平升高有密切联系。研究发现，在AP患者的早期阶段，外周中性粒细胞和淋巴细胞中的SPHK的表达和活性显著增加，在恢复期则降低[6]。莫陈程等[21]通过胆胰管注射牛磺酸胆酸钠构建了重症AP动物模型，研究结果显示，相较于对照组，AP大鼠外周血中性粒细胞中SPHK1的表达水平显著升高，同时血清中炎症因子TNF-α和白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）的表达水平明显升高，与SPHK1的表达呈显著相关性。而在SPHK1活性受到抑制的实验组中，血清中炎症因子的表达水平也有所降低，同时小鼠的胰腺炎症状明显减轻。这些结果提示SPHK1可能通过调节机体内炎症因子水平参与急性胰腺炎的病理过程。进一步研究指出，SPHK-S1P-S1PR信号通路通过调节免疫细胞发挥调控炎症反应的作用，抑制SPHK可减少人中性粒细胞中TNF-α、IL-1β等促炎因子的产生，而这些炎症因子在急性胰腺炎的发生和发展过程中发挥重要的推动作用[6-7]。
这些研究揭示，SPHK1以及S1P在AP炎症反应发挥重要作用，并提示该通路可能成为急性胰腺炎治疗的新靶点[22]。但AP过程中SPHK主要由哪些细胞产生，以及S1P的作用靶细胞及调控机制尚需要进一步的研究。
3 SPHK-S1P-S1PR信号通路在慢性胰腺炎中的作用
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是一种腺泡细胞持续性破坏导致的外分泌功能丧失和胰腺进行性纤维化为特点的疾病[23]，其中纤维化为CP主要的病理特点[24]。目前已有大量研究表明，SPHK-S1P-S1PR信号通路在组织纤维化过程中扮演着重要角色，在CP过程中该通路处于激活状态，引发自噬增强，并通过参与炎症反应促进胰腺纤维化[25-26]。Wang等[27]通过注射雨蛙素或胰管结扎的方式构建了CP小鼠模型，实验结果显示，与AP模型类似，CP组胰腺组织中SPHK1的蛋白、mRNA表达量及外周血S1P水平显著升高。而敲除SPHK1基因或使用SPHK1抑制剂时，可以显著抑制胰腺炎的发生、减轻胰腺纤维化的程度。研究表明，活化的胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）是CP胰腺纤维化的主要效应细胞[28-29]。同时在这项研究中，胰腺腺泡细胞分泌的S1P通过与PSCs表面的S1PR2特异性结合，诱导了PSCs的自噬和激活，进而促进了CP的纤维化过程。Cui等[30]通过尾静脉注射二丁基二氯化锡（dibutyltin dichloride，DBTC）构建了大鼠CP模型，同样发现CP大鼠胰腺组织和血浆中的S1P水平升高，进一步给予CP大鼠及大鼠原代培养PSCs S1P干预，发现S1P在体内与体外均可以促进PSCs激活。同时也证明，S1P通过与S1PR2特异性结合不仅能诱导PSCs自噬和激活，也能促进炎症小体NLRP3在体内、外的表达。先前的研究指出，NLRP3炎症小体参与PSCs的激活过程[31]。此研究揭示，S1P与S1PR2结合依次诱导自噬和NLRP3炎症小体来促进PSCs激活，从而促进CP的纤维化过程[32]。这些发现为靶向S1P/S1PR2治疗CP提供了理论依据，并进一步突显了自噬在治疗胰腺纤维化中的重要性。
以上研究从多角度阐释了SPHK1-S1P-S1PR信号通路对于CP的调控作用，为延缓或治疗胰腺纤维化提供了新思路。
4 SPHK-S1P-S1PR信号通路在2型糖尿病中的作用
慢性胰腺炎的临床症状复杂且并发症较多，主要表现为反复或持续的腹痛、营养不良及糖尿病[33]。其中2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）是一种损害胰腺内、外分泌功能的慢性炎症，可使胰腺纤维化，腺泡实质丢失。胰腺微循环稳定是胰岛β细胞正常生长发育的重要前提，胰腺微循环障碍可导致胰腺纤维化，是引发T2DM的重要病理基础[34]。T2DM发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能缺陷[35]，而大量研究表明SPHK-S1P-S1PR信号通路在这两个环节中均有广泛的参与，以调控胰岛β细胞的增殖和凋亡为主[8]。对于SPHK而言，多数文献都支持SPHK1的表达可减轻在骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素抵抗，在肝脏中的作用尚不明确，而SPHK2的表达可减轻在肝脏的胰岛素抵抗，在骨骼肌和脂肪组织中的作用尚不明确[36-37]。同时，SPHK1的表达对胰岛β细胞有抗凋亡作用，而SPHK2反之，对胰岛β细胞有促凋亡作用[38]。作为SPHK-S1P-S1PR信号通路的中间物质，S1P在2型糖尿病患者体内的水平有明显升高[39]，提示S1P在疾病过程中的关键作用。但在大量研究中，S1P在各个组织中对胰岛素抵抗的作用依旧充满争议，有待进一步探究[40-41]，而S1P对胰岛β细胞具有明确的促增殖和抗凋亡作用，可通过保护胰岛实现降低血糖的作用[42]。对于S1PR而言，因其在不同细胞表面分布不同，主要探究S1PR1-3对2型糖尿病的效应，多数文献支持激活S1PR1/3或阻断S1PR2可减轻各组织中的胰岛素抵抗[42-43]，而对于胰岛β细胞的影响，S1P与S1PR1-2结合时，可显著改善小鼠胰岛β细胞形态，促进增殖和抗凋亡，而S1PR3则无明显效应[44]。
现有研究为2型糖尿病的预防和治疗带来新的思路，例如利用这一信号通路上的标志物预测2型糖尿病的发生[45]，或通过阻断这一信号通路辅助2型糖尿病的治疗等[46]。但需要注意的是，目前关于SPHK-S1P-S1PR信号通路在2型糖尿病中的研究多数聚焦于信号通路中的部分环节，尚未能得出一致性结论。未来仍需要对整个环节进行更全面、更具连贯性的探究。
5 SPHK-S1P-S1PR信号通路在胰腺癌中的作用
胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，以胰腺导管腺癌为最主要类型，其发病隐匿、进展极快、对传统放化疗不敏感，导致胰腺癌患者的预后极差[47-48]。一些研究表明，SPHK-S1P-S1PR信号通路在胰腺癌的发生和发展中起着重要的推动作用，主要与SPHK1激活后的促增殖作用相关[49-50]。杨梦灵等[51]通过数据库与临床数据分析，发现与SPHK1高表达组患者相比，低表达组具有更长的总生存期和无复发生存期，同时SPHK1 mRNA表达量随胰腺癌程度加剧而升高，且SPHK1在胰腺癌组织中的表达量显著高于正常胰腺组织和胰腺癌旁组织。当在胰腺癌细胞中过表达SPHK1时，可以显著增强胰腺癌细胞的增殖和迁移能力。以上研究表明，SPHK1可能是胰腺癌肿瘤治疗的潜在靶点。此外，田波等[52]研究发现，SPHK1激活后产生的S1P能够促进胰腺癌高侵袭性相关的重要分子N-Cadherin以及与癌细胞迁移密切相关的原癌基因ABL2的表达，从而增强胰腺癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，这一过程可以被特定的S1PR1/3抑制剂阻断，通过抑制这一信号通路的激活而降低癌细胞的侵袭和迁移能力，提示S1P-S1PR在胰腺癌进展中具有重要作用。
以上这些研究为胰腺癌的治疗提供了新的思路，使用SPHK、S1P抑制剂或S1PR拮抗剂治疗包括胰腺癌在内的多种类型癌症[53]，有望为癌症患者带来新的治疗方案。
6 总结与展望
SPHK-S1P-S1PR信号通路作为细胞内关键的信号传导途径，在机体的生理和病理过程中扮演着重要角色。研究显示，这一信号通路在急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病以及胰腺癌等多种胰腺疾病的发生与发展中具有关键的调控作用。在急性胰腺炎中，该通路与多种炎症相关的信号通路相关，起到加剧炎症和损伤的作用；在慢性胰腺炎中，该通路主要影响胰腺星状细胞中与自噬相关的信号通路，包括腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等，参与自噬介导的星状细胞激活及胰腺纤维化，但关于该通路与CP之间相关性研究文献有限，关于相应的下游分子调控机制仍需要进一步阐明；在2型糖尿病中，该通路在胰腺中与胰岛β细胞的凋亡相关，在其他器官中与胰岛素抵抗存在联系；而在胰腺癌中，SPHK-S1P-S1PR信号通路与癌细胞迁移相关的信号通路关系密切，抑制SPHKs/S1PRs可以调节内源性线粒体途径或增强内质网应激，从而阻碍癌症进展。这些发现为深入理解胰腺疾病的病理机制提供了新的视角，并为未来的治疗策略开发提供潜在的分子靶点。
在今后的研究中，针对SPHK-S1P-S1PR信号通路如何调控胰腺腺泡细胞、胰腺星状细胞、胰岛细胞以及免疫细胞的功能，将更加有利于理解胰腺疾病的发病机制。针对SPHK-S1P-S1PR信号通路的各个环节开发药物，以抑制该通路的异常激活，对于胰腺疾病的治疗具有重大的意义。通过调节这一信号通路，有效地减轻胰腺炎症，延缓胰腺纤维化的进展，改善胰岛功能，抑制胰腺肿瘤细胞的增殖和转移，将为胰腺疾病的治疗提供新的策略和方法。此外，针对SPHK-S1P-S1PR信号通路的治疗还可以与其他治疗方法联合应用，以期为胰腺疾病患者带来更好的治疗效果。