摘要
目的：探讨柴胡疏肝散加减联合介入靶向治疗对肝细胞癌（HCC）患者体力状况及免疫功能的影响。方法：选取2022年7月—2024年3月我院收治的70例HCC患者，随机数字表法分为靶向治疗组、联合组，每组35例，靶向治疗组接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）+分子靶向药物阿帕替尼治疗，联合组在靶向治疗组基础上给予柴胡疏肝散治疗。比较两组疗效、中医证候积分、体力状况、肝功能、免疫功能及不良反应。结果：治疗后，联合组的临床缓解率（DCR）、客观缓解率（ORR）分别为57.14%、91.43%，较靶向治疗组的31.43%及71.43%明显升高（P＜0.05）；联合组的中医证候积分低于靶向治疗组（P＜0.05），卡氏功能评分（KPS）高于靶向治疗组（P＜0.05）；联合组谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）水平均低于靶向治疗组（P＜0.05）；联合组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于靶向治疗组（P＜0.05），CD8+水平低于靶向治疗组（P＜0.05）；联合组胃肠道不适、乏力、口腔炎、手足皮肤反应等不良反应发生率为20.00%，低于靶向治疗组的45.71%（P＜0.05）。结论：对于HCC患者，在采用介入靶向治疗的同时，联合柴胡疏肝散口服能够有效提升疗效，提高患者体力状况，改善免疫功能。
Abstract
Objective To investigate the effects of Chaihu Shugan powder combined with interventional targeted therapy on physical status and immune function of patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods A total of 70 HCC patients admitted to our hospital from July 2022 to March 2024 were randomly grouped, and were randomly divided into targeted therapy group and combined group. All patients were treated with transcatheter arterial chemoembolization (TACE), the targeted therapy group was treated with molecular targeted drug Apatinib, and the combined group was treated with Chaihu Shugan powder on the basis of the targeted therapy group. The curative effect, TCM syndrome score, physical status, liver function, Immune function and adverse reactions. Results After treatment, The clinical response rate (DCR) and objective response rate (ORR) of the combination group were 57.14% and 91.43%, respectively, which were greatly higher than those of the targeted therapy group (31.43% and 71.43%) (P<0.05); the TCM syndrome score in the combination group was lower than that in the targeted therapy group (P<0.05), and the KPS score was higher than that in the targeted therapy group (P<0.05); the levels of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBIL) in the combination group were lower than those in the targeted therapy group (P<0.05); the levels of CD4+, CD3+ and CD4+/CD8+ in the combination group were higher than those in the targeted therapy group (P<0.05), and the level of CD8+ in the combination group was lower than that in the targeted therapy group (P<0.05). The incidence of adverse reactions in the combination group was 20.00%, which was lower than the 45.71% in the targeted therapy group (P<0.05). Conclusion For HCC patients, the combination of TACE treatment and Chaihu Shugan powder oral administration can effectively improve the therapeutic effect, physical condition, and immune function.
肝细胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）为临床常见的癌症之一，其患病人数约占原发性肝癌的90%[1]。我国是肝病高发的国家，HCC累计病例占全世界总数的42.5%[2]。手术切除和肝移植仍然是HCC的首选治疗方法，但由于HCC早期无典型明显症状，多数患者确诊时往往已经失去了手术的机会[3]。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是近年来发展起来的一种治疗肝癌的新方法，通过介入药物或其他手段对病变血管进行破坏和扩张来达到阻断肿瘤组织的血供、控制肿瘤生长及转移的目的[4]。研究显示，单用TACE治疗HCC患者无法彻底将肿瘤组织杀死，术后容易复发，影响患者预后[5]。分子靶向治疗是从细胞分子水平对已经确定致癌位点进行靶向治疗，筛选特异性抑制剂，阻断此部位介导信号通路，达到抑制肿瘤生长、进展和转移的目的，临床多采用TACE联合分子靶向技术治疗中晚期HCC患者，但疗效仍不能达到理想效果，且不良反应较多[6]。如何提高治疗有效率并降低不良反应尤为重要。中医不仅可以改善治疗引起的不良反应，还可以显著提高生存期，改善生存质量[7]。中医认为HCC属于“肝积”等范畴，病机在于正气虚损、肝郁脾虚，应以疏肝解郁、健脾活血治疗为主[8]。柴胡疏肝散由柴胡、白芍、陈皮等中药组成，诸药共行，共奏疏肝解郁之效，已用于多种癌症的相关治疗[9-10]。目前，临床关于柴胡疏肝散联合分子靶向技术治疗HCC患者的相关报道较少，本研究分析其对HCC患者体力状况及免疫功能的影响，旨在进一步明确中西医联合治疗HCC的临床价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 样本量估算
根据门诊调查及用药经验，初步估计联合组有效率π1大约为0.92，根据临床报道靶向治疗组有效率π2大约为0.70，α=0.05，β=0.10，f（α，β）查表得到f（0.05，0.10）=10.5，用如下公式代入数据，得到n=61，考虑依从性差等存在脱落情况，最终确定样本量为70例。
1.1.2 临床资料
选取2022年7月—2024年3月我院收治的70例HCC患者作为研究对象。利用随机数字表法将70例患者分为两组，每组各35例，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已经本院伦理委员会审批通过（审批号：2022KY-46）。
表1两组一般资料比较
1.1.3 诊断标准
1）参考《临床疾病诊断与疗效判断标准》[11]制定的HCC西医诊断标准，经经病理活检确诊；2）参考《中药新药临床研究指导原则: 试行》[12]的肝郁脾虚证中医诊断标准，主症：右肋疼痛、肋下痞块、消瘦；次症：胸闷、疲惫乏力、气短腹胀；舌脉：舌淡、少苔、脉弦细，满足主症且2项以上次症，结合舌脉即可判定。
1.1.4 纳入及排除标准
纳入标准：1）符合以上中西医诊断标准；2）巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期为B期或C期；3）既往未行过系统抗肿瘤治疗；4）至少有一个可测量的病灶；5）Child-Pugh评分≤8分；6）依从性良好，病历资料完善，年龄18~80岁，男女不限；7）预期生存期≥3个月；8）能对自身情况做出正确的判断，且签署患者知情同意书。排除标准：1）有中草药过敏史者；2）卡氏功能评分（Karnofsky Performance Status，KPS）<60分者；3）合并心脑血管或肾脏等病症；4）合并其他恶性肿瘤者；5）继发性肝癌者；6）无法口服中药或前1个月内服用过其他中药者。
1.2 治疗方法
两组患者均实施TACE治疗，局麻之后，基于Seldinger技术开展股动脉穿刺插管，期间实施肝动脉造影。确保导管的位置能够明确，对患者灌注1.0 g氟尿嘧啶（北京斯利安有限公司，国药准字H11020223）+40 mg洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字：H20050309），期间将15 mL碘化油（上海万巷制药有限公司，国药准字：H20064893）+10 mg表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H19990279）制成混合乳剂，将其注入到肿瘤病灶中，进行栓塞化疗。
靶向治疗组：在接受TACE治疗4 d后给予阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：0.425 g）口服治疗，1次/d，每次500 mg，若患者发生严重的不良反应，或耐受差的现象，调整为1次/d，每次250 mg，或停药。
联合组：在接受TACE治疗和分子靶向药物治疗同时口服柴胡疏肝散处方加减治疗。处方如下：柴胡、白芍、陈皮、党参、红花、桃仁、黄芩、枳壳、川芎、香附各10 g、黄芪、白花蛇舌草各20 g，炙甘草5 g、大枣1枚。随症加减，黄疸者加用茵陈15 g、凤尾草10 g及草河车各10 g；肝区疼痛者加用延胡索、川棟子各10 g，呕吐者加用山楂、法半夏各10 g、麦芽6 g，水煎内服，1剂/d，分2次服用，每次约200 mL。两组均连续治疗4周。
1.3 观察指标
1.3.1 主要疗效观察指标
1）采用CT等影像学对疗效评估[11]，完全缓解：病灶完全消失；部分缓解：病灶最长直径总和缩小＞30%，右肋疼痛、胸闷等临床症状缓解；疾病稳定：处于部分缓解与疾病进展之间；疾病进展：病灶最长直径总和增加>20%。计算临床缓解率（disease control rate，DCR）及客观缓解率（obiective response rate，ORR）。2）中医证候积分[12]：治疗前、治疗4周后对右肋疼痛、胸闷、气短腹胀等症状进行评分，每个症状评分0～2分，得分越高提示症状越严重。3）体力状况：治疗前、治疗4周后对患者KPS评分进行评估，得分越高提示体力状况越好。4）免疫功能：流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD3+水平，并计算CD4+/CD8+比值。
1.3.2 次要疗效观察指标
肝功能：于治疗前、治疗4周后采集患者晨起空腹静脉血（5 mL），静置20 min后待血液凝集，以速度3500 r/min对其离心，放在密闭试管内保存，采用全自动生化分析仪对谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平。
1.3.3 不良反应发生情况
包括胃肠道不适、乏力、口腔炎、手足皮肤反应等。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0软件分析数据，符合正态分布的计量资料用（）表示，组间行独立样本t检验，组内行配对样本t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
联合组DCR为57.14%、ORR为91.43%，较靶向治疗组的31.43%及71.43%明显升高（P<0.05），见表2。
表2两组临床疗效比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05
2.2 两组治疗前后中医证候积分比较
治疗前，两组中医证候积分差异无统计学意义；治疗后，两组中医证候积分均低于治疗前，且联合组中医证候积分低于靶向治疗组（P<0.05），见表3。
表3两组治疗前后中医证候积分比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
2.3 两组治疗前后KPS评分比较
治疗前，两组KPS评分差异无统计学意义；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且联合组KPS评分高于靶向治疗组（P<0.05），见表4。
表4两组治疗前后KPS评分比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
2.4 两组治疗前后肝功能比较
治疗前，两组AST、ALT、TBIL水平差异无统计学意义；治疗后，两组AST、ALT、TBIL水平均低于治疗前，且联合组患者AST、ALT、TBIL水平均低于靶向治疗组（P<0.05），见表5。
2.5 两组治疗前后免疫功能比较
治疗前，两组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义；治疗后，联合组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于靶向治疗组，CD8+水平低于靶向治疗组（P<0.05），见表6。
2.6 两组不良反应比较
联合组胃肠道不适、乏力、口腔炎、手足皮肤反应等不良反应发生率为20.00%，低于靶向治疗组的45.71%（P＜0.05），见表7。
3 讨论
HCC的发病率较高，我国的肝癌发病人数约占全球发病人数的55%[13-14]。早期肝癌没有疼痛等明显临床表现，导致约85%的患者就诊时已经处于中、晚期，丧失了最佳的治疗时机[15]。手术切除治疗仍是肝癌最理想的治疗方法，但对于一些中晚期肝癌患者，手术或放化疗等未获得理想的效果，反之还会增加病情恶化程度，甚至加快患者死亡[16]。非手术治疗手段的提出，使得肝癌患者的临床治疗有了更多的选择，主要有肝动脉结扎、冷冻、中医中药治疗等[17-18]。
TACE治疗为主的肝癌综合性介入治疗成为了治疗肝癌患者的首要选择，通过将病变血管进行破坏和栓塞，阻断肿瘤组织的血供而达到清除肿瘤的目的[19]。肝癌组织由门静脉和肝动脉双重供血，介入治疗后，肿瘤部位的血液供给情况会通过创建侧支循环和栓塞血管再通，使得介入治疗效果受影响，抑制患者免疫功能，增加复发率[20]。临床常用TACE结合分子靶向药物技术进行肝癌治疗，阿帕替尼能够能有效地杀死肿瘤细胞，诱导细胞周期的改变，调节免疫应答过程，通过阻断癌细胞转移途径来缓解病情，但部分患者的有效性仍不理想，且存在较多不良反应。肝癌属于“肝积”范畴，病位在肝，因正气不足，外感六淫邪气，饮食失调，致肝失条达、气血瘀滞，治疗应以疏肝健脾、补气活血为主[21]。柴胡疏肝散中柴胡疏肝解郁，陈皮理气健脾，白芍柔肝止痛、平抑肝阳，党参补气益脾，红花、桃仁活血通经，黄芩、白花蛇舌草泻火解毒，炙甘草健脾和胃、调和诸药，大枣补中益气，药物联用，共奏疏肝健脾、补气补血之功效。
表5两组治疗前后肝功能比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
表6两组治疗前后免疫功能比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05；b与同组治疗前比较，P<0.05
表7两组不良反应比较
注：a与靶向治疗组比较，P<0.05
本研究结果显示，治疗后，联合组的DCR、ORR均高于靶向治疗组，联合组的中医证候积分低于靶向治疗组，KPS评分高于靶向治疗组，表明柴胡疏肝散联合介入靶向技术可有效缓解HCC患者的临床症状，改善患者的体力状况，疗效显著。分析原因可能为：柴胡疏肝散组方中陈皮、党参等健脾益脾，白芍发挥柔肝止痛之效，红花、桃仁通血活络，相互协调，缓解患者临床症状，与介入靶向技术联用后，疗效更加显著。在细胞免疫调节中，T细胞亚群发挥着非常重要的调节作用，其中T淋巴细胞分为CD3+辅助性T淋巴细胞、CD4+辅助性T淋巴细胞和CD8+抑制性T淋巴细胞，CD3+作为细胞免疫当中的主要活性细胞，能提示出外周血当中T细胞总数情况，当该项指标降低时说明免疫力呈下降趋势[22]。CD4+、CD8+是T淋巴细胞在执行免疫应答期间的关键成分，相互作用，保证机体内部免疫功能平衡，CD4+降低与CD8+升高说明免疫系统出现损伤[23]。研究报道，HCC患者T细胞亚群功能障碍，免疫功能呈现下降趋势，CD4+/CD8+比值的变化与HCC患者病程进展程度与肿瘤分化级别密切相关，低分化肿瘤中比值下降[24-25]。本研究结果显示，联合组治疗后的CD4+、CD3+及CD4+/CD8+水平高于靶向治疗组，CD8+水平低于靶向治疗组，说明柴胡疏肝散联合介入靶向技术可有效改善HCC患者免疫功能。分析原因可能为：柴胡疏肝散组方中柴胡具有良好的抗肿瘤及免疫调节作用，有效活性成分可通过影响免疫效应细胞的功能，激活T细胞活性，提高T淋巴细胞水平，改善免疫功能，另可通过将巨噬细胞、淋巴细胞以及补体激活，使巨噬细胞胞具备的吞噬作用以及抗肿瘤效应得到提升，对末梢血淋巴细胞起到诱导作用，将干扰素予以生成，可使肿瘤坏死因子的生成增加，进而发挥抗肿瘤作用[26]。白芍具有保肝、抗肿瘤作用，白芍总苷可通过抑制神经胶质瘤细胞中的S期激酶相关蛋白的表达，促进T淋巴浸润及分化，改善免疫抑制微环境，发挥抗肿瘤作用，同是其还能通过多靶点、多种信号通路诱导肝癌细胞的凋亡，抑制肝癌细胞的增殖与侵袭，从而发挥护肝作用[27]。黄芪具有免疫调节、抗肿瘤、保肝护肾等作用，黄芪多糖可刺激T淋巴细胞、NK细胞产生各种信号分子，以提高免疫活性，同时其还能抑制多种肿瘤细胞的增殖及转移，抗肝纤维化[28]。陈皮水提物、醇提物等可通过调控癌细胞的生长周期，凋亡相关蛋白发挥抗肿瘤作用[29]。党参、黄芩、枳壳等均具有提高机体免疫力、抗肿瘤等药理作用，可一定程度上修复肝癌引起的肝功能损伤，药物共行发挥作用，与介入靶向技术联用后，有效改善患者免疫功能[30]。本研究还发现，联合组治疗后的AST、ALT、TBIL水平均低于靶向治疗组，表明联合治疗方案可减轻HCC患者肝损伤，修复肝功能。分析原因可能为：柴胡疏肝散组方中白芍、黄芪等具有保肝之效，党参、黄芩、枳壳等可提高免疫力，缓解肝功能损伤，与介入靶向治疗联用后，有效减低肝损伤。治疗期间，联合组不良反应发生率低于靶向治疗组，提示在介入靶向治疗的基础上联合柴胡疏肝散对HCC患者治疗安全性良好。分析原因可能为：柴胡疏肝散中柴胡疏肝解郁，陈皮理气健脾、党参补气益脾、炙甘草健脾和胃，党参、黄芩、枳壳等具有提高机体免疫力的功效，诸药共行，降低患者胃肠道不适、口腔炎等不良症状的发生。
综上所述，柴胡疏肝散联合靶向治疗可改善HCC患者体力状况，提高免疫功能及肝功能，安全性良好，疗效显著。