据2022年全球恶性肿瘤统计报告显示，前列腺癌是全球男性第2大高发病率的恶性肿瘤。而在中国，前列腺癌的发病率也呈上升趋势，严重威胁着男性的健康[1]。前列腺癌主要的治疗方法有手术治疗、内分泌治疗、放疗、化疗等，但不少前列腺癌最终仍会进展为去势抵抗性前列腺癌，临床上治疗棘手。免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗策略，通过激活或增强自身免疫系统来对抗肿瘤，已显示出持久的抗肿瘤效果、广泛的适用性、较低的不良反应等积极的治疗效果[2]，为前列腺癌的治疗带来了新希望。目前应用于前列腺癌免疫治疗方法主要有：免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。虽然免疫疗法在肿瘤的治疗上展现出巨大的潜力，但由于前列腺癌的复杂肿瘤微环境、免疫抑制细胞富集、免疫细胞浸润的限制等共同导致了肿瘤的免疫抑制状态，影响了前列腺癌的进展和免疫治疗的效果[3]。本文主要对前列腺癌的肿瘤微环境进行概述，回顾免疫疗法在前列腺癌中的应用及进展，从中医角度认识肿瘤的免疫治疗，并且对前列腺癌免疫治疗目前面临的挑战进行了探讨。
1 前列腺癌的肿瘤微环境特点
肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、多种免疫细胞、细胞因子和代谢产物等组成的复杂生态系统[4]，这些共同影响肿瘤的进展和治疗。
在前列腺癌的肿瘤微环境中，数量最多的免疫细胞是呈现M2型极化状态的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），M2型巨噬细胞相关分子亚型使前列腺癌细胞的侵袭性增加，加速了前列腺癌的进展[5]。并且随着前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌，肿瘤微环境中富集了一种特定的肿瘤相关巨噬细胞亚群（SPP1hi-TAMs），其通过腺苷信号通路抑制CD8+T细胞的活性，促进T细胞耗竭[6]。另外，M2型TAMs会分泌多种细胞因子，如白细胞介素（IL）-10、转化生长因子-β（TGF-β）等。这些细胞因子相互作用并且通过多种机制来抑制免疫细胞功能，调节肿瘤微环境的细胞组成，促进血管生成以及增强肿瘤细胞的侵袭性[7]。
肿瘤微环境中还存在血管内皮生长因子（VEGF），VEGF不仅作用于血管内皮细胞，还可以直接作用于前列腺癌细胞。它可以通过激活肿瘤细胞内的信号通路，如PI3K-AKT和Ras-MAPK等，提高肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭能力[8]。趋化因子如CCL22可招募调节性T细胞（Tregs）大量聚集于肿瘤微环境中。Tregs可通过细胞间直接接触以及分泌抑制性细胞因子，抑制效应T细胞的活化和增殖，抑制抗肿瘤反应，这与癌症复发风险增加直接相关，并且Tregs较高前列腺癌患者的预后不良，生存率低[9]。另外，肿瘤的突变频率和突变谱具有显著的异质性，不同基因的突变频率在人群中存在显著差异，前列腺癌的整体突变负荷（TMB）较低，尤其是在局限性前列腺癌中[10]。当发展为去势抵抗性前列腺癌，存在DNA修复基因（如BRCA2、ATM）突变时，突变负荷可能增加[11]。这种低突变负荷的特点使肿瘤表面供免疫系统识别的新抗原较少，难以被免疫系统有效识别，降低了免疫细胞对肿瘤细胞的特异性免疫应答。
总之，由于前列腺癌肿瘤微环境中具有免疫抑制特征的细胞、细胞因子对免疫细胞的浸润的抑制，加之前列腺癌的低突变负荷，新抗原产生少，肿瘤更容易逃脱免疫识别和破坏。肿瘤微环境中各个成分共同加剧了这种免疫抑制作用，使前列腺癌肿瘤在免疫学上表现为“冷”肿瘤[12]。
2 前列腺癌免疫治疗的现代医学进展
2.1 免疫检查点抑制剂及其联合治疗
在前列腺癌的免疫治疗中，免疫检查点抑制剂发挥着愈发重要的作用。肿瘤细胞常利用免疫检查点分子逃避免疫系统的攻击，而免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子的抑制信号发挥作用。然而单药治疗在前期的探索中并未展现出较好的疗效，如CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在两项Ⅲ期研究中，虽然展现出一定的药物活性，但在改善总生存期方面并无明显差异[13-14]。PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗在一项Ⅱ期KEYNOTE-199研究中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性，但是总体上也未达预期[15]。为提高疗效，多种联合治疗方案正在研究中。
有研究探讨两种或两种以上的免疫检查点抑制剂的联合应用，在CheckMate650试验中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，试验的初步数据显示，少数患者实现了完全缓解，中位生存期为15.2个月，明显优于伊匹木单抗单药治疗的11.2个月，其客观缓解率也改善了纳武利尤单抗单药治疗的结局[16]。将免疫检查点抑制剂与放疗联合，一项基于纳武利尤单抗在转移性去势抵抗性前列腺癌中开展的多种联合治疗方案的PORTER临床研究结果显示，将放射治疗CDX-301、poly-ICLC和纳武利尤单抗相结合，展现出较为乐观的结局[17]。也有研究将免疫检查点抑制剂与化疗药物联合，一项正在进行的临床试验（NCT04709276）评估PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂与卡巴他赛和卡铂联合治疗神经内分泌型或侵袭性变异型前列腺癌患者的疗效，另一项Ⅱ期试验（NCT03879122）评估PD-1阻断剂、CTLA-4抑制剂与ADT和多西他赛联合治疗转移性前列腺癌也正在进行中。多项不同联合方式的治疗前列腺癌临床试验也正在进行。
免疫检查点抑制剂的其他联合应用，有研究发现使用PIM激酶抑制剂可以激活细胞毒性T细胞，并增加具有肿瘤抑制作用的TAMs，有望使前列腺癌肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感[18]。与未治疗对照组相比，当小鼠接受PI3K抑制剂联合内分泌治疗药物和PD-1抑制剂时，客观缓解率增加[19]。这些都有待在前列腺癌患者中进一步探索研究。
2.2 肿瘤疫苗
Sipuleucel-T目前唯一被批准用于治疗前列腺癌的细胞免疫治疗药物，目前也正在中国注册进行Ⅲ期临床试验。其作用机制是采集患者自体的外周血单核细胞，在体外与融合蛋白PA2024共同孵育，激活免疫细胞，增强其对前列腺癌细胞的识别和杀伤能力，回输体内后发挥抗肿瘤作用。一项Ⅲ期临床试验发现，Sipuleucel-T治疗组的患者比未使用Sipuleucel-T组的死亡风险降低22%，中位生存期也有所延长，可以在一定程度上改善患者的生存质量，延长其生存期[20]。除了细胞疫苗外，还有mRNA疫苗（如CV9103）和病毒载体疫苗（如PROSTVAC-V/F）正在临床试验中。
2.3 CAR-T
CAR-T是对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使之特异性靶向作用于肿瘤细胞。应用CAR-T的一项Ⅰ期临床试验结果显示，1例表现出显著的克隆性CAR-T细胞扩增，前列腺特异性抗原（PSA）水平降低超过98%。并且有3例患者的PSA水平下降超过30%[21]。另外一项Ⅰ期试验中，14例接受CAR-T细胞输注，结果显示4例患者的PSA水平下降超过30%，其中1例在28 d内的PSA水平下降超过90%，其软组织转移病灶也出现了显著的影像学改善[22]。尽管目前相关临床试验样本量相对较小，但是CAR-T细胞疗法展现出了一定的生物活性和临床初步有效性，在前列腺癌治疗领域拥有无限潜力。
与CAR-T疗法类似的还有T细胞受体改造的T细胞（TCR-T）疗法，TCR-T细胞依赖于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子呈递的内源性抗原肽，因此可以靶向肿瘤细胞内部的蛋白质降解产物[23]。目前已有一项针对去势抵抗性前列腺癌的TCR-T疗法临床试验（ChiCTR2200062549）正在开展。
2.4 其他
目前针对前列腺癌免疫微环境的靶向药物的研究也为免疫治疗提供新的方向和联合方案。如可针对前列腺癌免疫抑制性的肿瘤微环境进行干预。在免疫抑制细胞方面，利用抗CSF-1R抗体或小分子抑制剂能够减少肿瘤相关巨噬细胞的招募，借助小干扰RNA还可将TAMs从具有免疫抑制作用的M2表型重编程为免疫刺激的M1表型[24]。使用A2AR阻断剂可以显著降低SPP1hi-TAMs的免疫抑制作用，解除其对CD8+T细胞的增殖和活性的抑制，增强抗肿瘤效果[25]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性，还可以通过调节肿瘤相关巨噬细胞的极化，改善肿瘤微环境[26]。
此外，还有光动力疗法，利用特定波长的光激活光敏剂，激活固有免疫和适应性免疫，引发全身性抗肿瘤免疫反应[27]。纳米材料利用M2巨噬细胞靶向肽M2pep制成纳米颗粒，从而实现对TAMs极化的精准调控[28]。超声靶向微泡破坏，在动物实验中证实可以通过促进肿瘤组织中CD8+T细胞等免疫细胞的浸润，增加了免疫激活相关细胞因子的分泌，增强了机体的抗肿瘤免疫反应[29]。这些新兴治疗方法为前列腺癌的免疫治疗提供了新途径。
3 中医方面对前列腺癌的认识和进展
在对“免疫”的理解上，中医理论在19世纪在李氏《免疫类方》始见“免疫”一词，在两千多年的经典传承中，虽无“免疫”的确切概念，但早就有诸多与之相关的论述。如《素问·刺法论》中提到“正气存内，邪不可干”，再如《医宗必读·积聚》中“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，正气作为人体对抗外邪的武器，正气强时则病邪难以入侵，虚弱时则容易受病邪侵袭，这与现代免疫学中免疫系统抵御病原体的作用相似。
对于前列腺癌免疫治疗的理解，如《黄帝内经》素问·生气通天论中提到：“阴平阳秘，精神乃治。”《经历杂论·疼痛辨》“善治邪者，必先养正”。中医理论通过调整阴阳的平衡、使机体正气充足，达到“阴平阳秘，精神乃至”的状态，从而抵御外邪。现代医学中免疫治疗则通过作用于肿瘤微环境来解除免疫抑制、提高免疫反应，从而增强机体对抗肿瘤的能力。中医从宏观的角度，用整体的观念去认识人体对抗外邪的作用机制。而现代医学中从微观的角度认识免疫系统的复杂机制并应用免疫疗法治疗疾病[30]。二者虽角度不同，但原理相通。因此，中医药独特的认识也给前列腺癌的免疫联合治疗提供了新角度。
中医药基于平衡阴阳、扶正抗邪的理论，在前列腺癌的治疗中也逐渐探索出属于中医的“免疫疗法”。临床常应用中药复方辨证治疗，通常由多味中药组成，蕴含着多种化学成分，其作用机制也具有显著的多样性与复杂性。据统计，在治疗前列腺癌患者的中药方中，常用的五类药为补虚药、清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、收涩药[31]。补虚药中有人参、黄芪等，人参含人参皂苷等成分，可通过激活T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖分化，增强巨噬细胞的吞噬功能来增强机体细胞免疫与体液免疫功能[32]；黄芪富含黄芪甲苷，能促进T淋巴细胞增殖与活化，抑制Tregs的活性，减轻免疫抑制作用[33]。随着现代对中药成分及作用机制的进一步挖掘，中药中的各种成分对于免疫系统的调节具有积极的作用和影响。
另外，针灸等传统疗法也在免疫治疗方面展现出非凡的能力。针灸通过增加自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞等免疫细胞数量，调控细胞因子的水平，能够提高集机体的免疫应答[34]。随着对传统中医疗法的现代化探索，有望通过中西医结合的方式以充分发挥免疫治疗的潜力。
4 前列腺癌免疫治疗目前面临的挑战
首先，由于肿瘤的异质性以及复杂的肿瘤微环境，加之前列腺癌“冷”的肿瘤特性，免疫疗法在前列腺癌中的开展应用面临着重重困难。如何逆转前列腺癌中巨噬细胞的免疫表型，改变肿瘤微环境使之产生更好的免疫应答，仍是未来需继续关注的重点。目前依然缺乏更佳的生物标志物来精准筛选能够从免疫治疗中获益的前列腺癌患者。虽然已经探索了诸多生物标志物，但由于患者的个体差异性，这些指标在前列腺癌免疫治疗中的预测无法全面准确地评估患者对不同免疫治疗方案的响应[35]。另外，免疫治疗在激活机体抗肿瘤免疫反应的同时，也可能引发免疫相关不良反应。常出现皮疹、甲状腺功能异常、肝功能异常等免疫相关不良事件（irAEs），可累及多个器官系统，严重程度不一[36]。并且不同免疫治疗药物引发的irAEs类型和发生率存在差异，这也可能导致在联合治疗时对irAEs的管理也更加复杂，临床试验难以顺利完成[37]。随着治疗进展，肿瘤微环境的动态变化也会给免疫的靶向治疗带来更大的挑战。为提高免疫治疗效果，联合治疗成为趋势，但不同治疗方法的联合时机、剂量、顺序等缺乏统一标准。例如免疫检查点抑制剂与化疗、内分泌治疗、靶向治疗等联合时，如何平衡各治疗手段的疗效和不良反应，避免药物间相互作用带来的不良影响，也是临床实践和研究中亟待解决的问题。
其次，目前中医药治疗肿瘤缺乏足够的临床研究证实，没有确切的循证医学依据，这使得其在肿瘤治疗的主流方案中难以被认可。从个体差异层面来说，中医治疗讲究辨证施治，治疗方药存在个体差异性，导致临床试验开展困难，治疗效果难以标准化评估，且一些患者可能因个体对中药成分的吸收、反应不同，无法达到预期的治疗效果。
5 小结与展望
前列腺癌的免疫治疗在免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和CAR-T等方面取得了显著进展，未来的研究应重点关注如何通过调控肿瘤微环境、优化联合治疗方案以及开发新的生物标志物来提高免疫治疗的疗效。中医药在调节免疫微环境和减轻不良反应方面展现出巨大潜力，需要进一步探索其作用机制及在免疫治疗方面的疗效。
随着人工智能、单细胞测序和纳米技术等新兴技术的快速发展，前列腺癌免疫治疗有望迎来新的突破。通过多学科合作，包括中医药学、人工智能、基础研究等领域的共同努力，免疫治疗将为前列腺癌患者提供更有效的治疗策略。