摘要
目的：探讨扶正抑瘤方联合内分泌治疗延缓转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）进展的临床效果及潜在机制。方法：采用前瞻性随机对照试验，纳入广东省中医院收治的50例mHSPC患者，按1∶1随机分为试验组（扶正抑瘤方联合内分泌治疗，n=25）和对照组（中药安慰剂联合内分泌治疗，n=25）。比较两组治疗3个月后的血清总前列腺特异性抗原（tPSA）、睾酮、碱性磷酸酶（ALP），以及治疗1个月和3个月后的中性粒/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）。结果：最终扶正抑瘤组13例完成随访，失访12例；对照组25例完成随访。两组基线资料差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组tPSA、睾酮的水平均较治疗前明显降低，超过90%，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。扶正抑瘤组ALP较基线下降约30%；治疗3个月后，扶正抑瘤组的LMR高于对照组（P=0.029）。其他指标组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论：扶正抑瘤方可能通过调节骨代谢、炎症反应、增强免疫反应来延缓mHSPC进展。
Abstract
Objective To evaluate the clinical efficacy and potential mechanisms of Fuzheng Yiliu Formula (FZYLF) combined with hormone therapy in delaying the progression of metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). Methods A prospective randomized controlled trial was conducted, enrolling 50 mHSPC patients from Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine. Participants were randomly assigned in 1∶1 ratio to the experimental group (FZYLF+hormone therapy, n=25) or the control group (herbal placebo+hormone therapy, n=25). Primary outcomes included serum total prostate-specific antigen (tPSA), testosterone, alkaline phosphatase (ALP), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), and lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) at at 1 month and 3 months. Results Final follow-up included 13 patients in the FZYLF group (12 lost to follow-up) and 25 in the control group. Baseline characteristics showed no significant differences between groups (P>0.05). Post-treatment, the levels of tPSA and testosterone in both groups decreased significantly compared to before treatment, exceeding 90%, but the difference between the two groups was not statistically significant (P>0.05), the FZYLF group exhibited a median reduction of approximately 30% in ALP levels from baseline, while the control group showed no improvement. At 3 months, the FZYLF group demonstrated significantly higher LMR compared to the control group (P=0.029). No significant between-group differences were observed in tPSA, testosterone, NLR, or PLR (P>0.05). Conclusion FZYLF may delay mHSPC progression by modulating bone metabolism, suppressing inflammation, and enhancing immune response. However, the small sample size and high dropout rate limit the reliability of conclusions. Further large-scale studies with extended follow-up are warranted to validate these findings.
据2022年全球恶性肿瘤统计报告显示，前列腺癌是全球男性第二高发的恶性肿瘤，其中亚洲前列腺癌死亡人数高达12万例，占全球的30.3%，严重威胁男性健康[1]。在我国，约有40%~70%的初诊前列腺癌患者表现为转移性[2]。转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）是疾病进展的关键阶段，在此阶段，肿瘤细胞对内分泌治疗仍敏感，但随着治疗的延续，不可避免最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。一但进展为mCRPC，患者中位总生存期不到20个月且预后极差[3]。虽然内分泌治疗是前列腺癌治疗的基础，但是会导致患者出现代谢功能紊乱、骨质疏松以及心血管、神经系统的损害等诸多并发症[4]。
近年来，中药复方在前列腺癌进展的控制、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）的降低，以及改善患者生活质量和减轻不良反应方面展现出独特优势，中药复方的临床研究取得了巨大进展[5]。扶正抑瘤方是广东省名中医陈志强教授多年临床经验的总结，已于临床试验中证实能有效延长晚期前列腺癌患者的生存时间，并改善患者的生存质量[6]。本研究旨在探索中药复方扶正抑瘤方联合治疗在治疗与延缓mHSPC进展中的作用。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究严格遵循了最新的CONSORT声明[7]，采用前瞻性、随机对照的临床研究方法，纳入广东省中医院（大德路总院、二沙岛、大学城、芳村）门诊和病房收治的mHSPC患者。纳入标准：1）在B超引导下行前列腺穿刺活检病理结果新确诊为前列腺癌，并且结合影像学检查确定为mHSPC的患者；2）中医辨证符合以下中医症候：小便不畅，尿无力，尿线变细，夜尿频多，或下腹胀满，甚或癃闭不痛，间或血尿；腰膝酸软，神疲乏力，少气懒言，可伴周身骨痛；舌紫暗或有瘀斑，苔微腻或少苔，脉细涩或沉细；3）配合治疗方案和接受随访者并自愿签署知情同意书。排除标准：1）合并其他肿瘤、中枢神经系统疾病或严重心、脑、肝、肾和造血系统疾病及精神疾病患者；2）过敏体质或对中药汤剂过敏者；3）同时参加其他临床试验者。
1.2 随机方案及盲法的实施
本研究共招募了50例前列腺癌患者，通过R4.3.0软件由生成随机数列，受试者按1∶1比例分配至扶正抑瘤组和对照组，生成的随机化列表（含受试者编号、随机数及组别）加密保存。研究实施中，受试者与研究者均设盲，分配过程采用密封信封法进行分组与干预。在试验结束前，对所有数据进行锁定，确保在揭盲前无法对数据进行修改。研究流程图见图1。本研究经本院伦理委员会审批通过（批号：BF2022-236-01）。
图1试验流程图
1.3 治疗方案
所有受试者均参照中华医学会泌尿外科学会分会制定的《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南—前列腺癌诊断治疗指南》[8]推荐和治疗方案进行西医基础治疗，根据患者自身情况选用抗雄激素药物，如阿比特龙1000 mg，1次/d；联合泼尼松5 mg，2次/d；阿帕他胺240 mg，1次/d或比卡鲁胺50 mg，1次/d；联合亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射或联合戈舍瑞林3.6 mg，皮下注射。给药均遵循相关药品说明书及临床指南的推荐。试验组：在西医基础治疗方案上服用扶正抑瘤方，方药组成：黄芪15 g，人参9 g，枸杞12 g，淫羊藿9 g，姜黄6 g，丹参15 g，重楼15 g，全蝎5 g，灵芝12 g。中药汤剂1剂/d，早晚分两次服用。由广东康美药业有限公司统一提供。对照组：在西医基础治疗方案上服用中药安慰剂。安慰剂所含成分对本病无明显疗效且对人体安全。两组均治疗3个月。
1.4 观察指标
治疗3个月后的血清总前列腺特异性抗原（total prostate-specific antigen，tPSA）、睾酮、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平，以及治疗1个月和3个月后的中性粒与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）。
1.5 统计学方法
采用统计软件R4.3.0进行数据处理与分析。对经Shapiro-Wilk检验不满足正态分布的连续变量进行Log10变换。连续变量以表示，比较采用独立样本t检验；分类变量以n（%）表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较
在试验期间，扶正抑瘤组中有12例受试者脱落，最终13例完成随访。对照组25例均完成随访。两组患者的年龄、体质量指数（BMI）、病理类型、Gleason评分、骨转移数量比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1两组患者一般资料比较
2.2 两组治疗前后的结局指标比较
治疗3个月后，两组tPSA、睾酮的水平均较治疗前明显降低，超过90%，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。扶正抑瘤组的ALP在治疗后下降约30%，对照组变化不大。对比治疗前，两组治疗1个月及3个月的NLR、PLR水平差异无统计学意义（P>0.05）。扶正抑瘤组的NLR趋势为持续下降，而对照组的NLR在治疗3个月后回升。治疗1个月和3个月后，两组的LMR水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗3个月后，扶正抑瘤组的LMR水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
3 结论
随着现代对传统中医药的探索，中西医结合治疗前列腺癌的研究也受到越来越多的关注。临床研究表明联合中药复方不仅可以显著降低前列腺癌的tPSA水平和睾酮水平，而且在缓解临床症状及安全性方面也展现出积极的影响[9]。并且，研究发现中药通过多种机制调控炎症反应、增强免疫功能。如复方中人参的成分人参皂苷不仅可以通过多条通路抑制促炎因子释放，还可以通过激活T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖分化来增强机体的免疫功能[10]。
表2对照组与扶正抑瘤组治疗前后的结局指标比较
注：a与本组治疗前比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05
本研究通过对临床检验指标的观察与分析发现，ALP水平作为骨代谢的标志，其降低与骨转移的缓解有关[11]，提示扶正抑瘤组可能在骨转移的改善方面比对照组有效[12]。另外，较低的LMR提示淋巴细胞与单核细胞的减少，与机体免疫反应的减弱有关，提示可能出现不良预后[13]。本研究结果提示扶正抑瘤方可能通过调节淋巴细胞等来增强患者抗肿瘤的免疫反应。并且，扶正抑瘤组的NLR呈持续下降趋势，而对照组治疗3个月后的NLR较1个月时有所回升，反映扶正抑瘤复方可能在炎症控制方面具有潜在优势，并且展现出了较对照组良好的预后趋势[14-15]。
然而，本研究也存在一定不足，如样本量较少，由于本次试验的纳入标准针对前列腺癌的特定分型，导致符合条件者相对较少。并且由于受试者对随机分组、盲法等概念存在误解或排斥导致入组困难。12例入组患者因为个人原因退出或失访，故未能收集到足够的样本进行对照，导致统计功效不足以及结果的偶然性增加等，难以准确反映真实情况。随访时间较短，没有对mHSPC的进展进行完整的监测。未来需要扩大样本量并且延长随访时间，结合影像学进展以进一步验证扶正抑瘤方在mHSPC治疗中的临床效益。也需要进一步的探索扶正抑瘤方的作用机制，在多学科的配合下，充分开展中西医结合治疗研究，为前列腺癌患者提供更佳的治疗方案选择。