胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是起源于胆囊底部、体部、颈部或胆囊管等多个部位的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。GBC约占胆道肿瘤的80%～95%，是最常见的胆道恶性肿瘤[1]。鉴于GBC独特的解剖结构及其无明显病症的特征，大部分GBC患者确诊时已为晚期。对于GBC，化疗的反应并不敏感，因此GBC的主要治疗方法是以外科手术切除为主的综合治疗[2]。然而，大多数患者在初始诊断时已经处于局部晚期或肿瘤已经发生转移，即使施行胆囊癌根治术，术后复发率和5年生存率仍不理想。因此，在对GBC患者的全疗程治疗管理中，迫切需要更多的治疗选择[3]。近年来，由于中草药具有治疗范围广泛、耐药性较弱、疗效明显、不良反应小及花费较低等特点，在治疗各类肿瘤中，中医药具有显著的优势。本文对GBC的中医诊断和治疗方法的发展以及其在临床中的运用综述如下。
1 GBC中医病名的归属
虽然在中医古籍里，GBC这个现代医学的病名并未被提及，但是根据其主要的临床症状，可以将其归类为“胆胀”“胁痛”“黄疸”和“腹痛”等类别[4]。在众多古籍中都有相关的描述，例如《灵枢·经脉篇》中写到：“胆，足少阳之脉，是动则病口苦，善太息，心胁痛，不能转侧。”《灵枢·胀论篇》中的“胆胀者，胁下胀痛”，皆说明胆腑的疾病可能导致胁痛。
2 GBC的病因病机
胆囊是GBC的病灶，与肝脾胃有着紧密的联系，其病症为寒热交错、本虚标实证。各医家对GBC病因病机的认识不同。安徽中医药大学李平教授[5]主张GBC的形成主要是由于外界六淫、饮食不节、情绪不稳定等内外因素共同影响导致人体内部元气生成失常，内部产生肿瘤毒素，并积聚在胆囊中。病理特征为寒热交错、本体虚弱而标证属实，虚弱的部分主要是由肝胆气虚引起的，而实证部分则多为气滞、痰凝、血瘀、湿阻。而南京中医药大学周仲瑛教授[6]的观点认为湿、热、瘀是导致GBC的关键因素，它们与癌毒共同作用，导致湿毒、热毒、瘀毒等产生。这种疾病的主要病理机制是肝胆湿热瘀毒的交织，从而导致气阴两方面的损害。国医大师潘敏求主张GBC的形成与外界的湿热疫毒、内部的饮食不良、过度疲惫以及各种心理状态有着密切的联系，他认为这些都是导致GBC的主要原因，其中包括由于体质虚弱引起的癌症，他进一步提出了瘀、毒、虚三者并存的疾病机制观点[7]。
3 GBC的中医辨证分型
国医大师潘敏求在他的临床实践中，把GBC划分成了五种类型：肝气郁结型、痰瘀交织型、肝胆湿热型、肝胆实火型和脾虚湿阻型[8]。他主要采用的治疗方法是清除体内的湿热，增强脾脏的功能，消除血液中的淤积，并帮助排除体内的毒素和结块。一项有关周仲瑛教授辨治GBC经验及学术思想探讨的研究发现，GBC的中医辨证分型多以邪实为主，邪实者为湿、热、瘀、癌毒；正虚者以气虚、阴虚为主[9]。
4 中药单体调控相关通路参与GBC的发病
4.1 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）PI3K/AKT信号通路
薯蓣皂苷有许多生物学和药理作用，可显著抑制GBC细胞增殖和迁移，诱导GBC细胞凋亡是通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）依赖性机制抑制PI3K/AKT信号传导来实现的。在小鼠体内实验研究亦表明薯蓣皂苷对GBC细胞具有抗癌作用[10]。大豆异黄酮通过下调PTK6-AKT-GSK3β-MCM信号轴，以酪氨酸激酶受体-2（tyrosine kinase receptor-2，ERBB2）依赖的方式抑制GBC进展[11]。有研究认为汉黄芩素主要通过ERK/AKT信号通路介导其抗GBC作用[12]。莲心碱以浓度依赖性方式显著抑制GBC细胞的增殖，通过抑制X染色体连锁锌指蛋白（zinc finger protein X-linked，ZFX）激活的PI3K/AKT通路，可以使GBC细胞更容易发生凋亡，其诱导GBC细胞的G2/M阻滞与下调细胞周期调节因子的表达有关[13]。有研究通过体外实验证实紫檀芪[14]、异鼠李素[15]、千层纸素A[16]、氧化苦参碱[17]这些中药单体可以显著抑制GBC细胞的增殖、迁移和侵袭，并能诱导它们的凋亡。这些作用可能是通过抑制GBC细胞中的PI3K/AKT信号传导来实现的。同时，随着药物安全浓度的增加，其抑制作用也相应增强。
4.2 LncRNA和MicroRNA信号通路
最新研究发现，灰树花多糖能通过调控LncRNA HULC、miR-186-5p影响人胆囊癌细胞GBC-SD的增殖、迁移和侵袭，其浓度为0.5、1、2 µg/mL时作用最显著[18]。槲皮素金属配合物通过上调人平衡型核苷转运体1（human equilibrative nucleoside transporter-1，hENT-1）mRNA的表达增强吉西他滨对GBC细胞的化疗敏感性，进而抑制细胞增殖、转移和侵袭能力，为探讨吉西他滨对GBC的耐药机制提供了实验基础[19]。
4.3 缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路
金合欢素可以通过下调HIF-1α/VEGF通路而抑制GBC细胞增殖、迁移和侵袭，进而减弱其体内外血管生成，并延缓其体内肿瘤生长，最终改善其恶性生物学行为[20]。红景天苷可通过下调细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和HIF-1α蛋白表达而抑制GBC细胞的增殖，其机制可能与HIF-1α/ERK信号通路调控GBC细胞的糖酵解相关基因表达有关[21]。冬凌草甲素通过促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）-3、caspase-9和聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1（poly（ADP-ribose）polymerase1，PARP-1）的裂解激活线粒体凋亡途径，诱导GBC细胞凋亡及发生S期阻滞[22]。有研究进一步发现冬凌草甲素还可以通过下调GBC中的HIF-1α/MMP-9（基质金属蛋白酶-9）的表达水平来抑制肿瘤上皮-间充质转化和细胞迁移[23]。
4.4 酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3（janus kinase2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路
白皮杉醇可抑制胆囊癌细胞GBC-SD的增殖、迁移和侵袭等恶性生物学行为，并且可以诱导其凋亡，其机制可能是通过抑制JAK2/STAT3信号通路实现的[24]。有研究提示藤黄醇对GBC-SD细胞的作用可能与抑制STAT3和AKT信号通路有关[25]，这可能有助于抑制它们的下游靶标，例如MMP-2和MMP-9的mRNA水平。
4.5 雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）相关信号通路
莪术提取物可以抑制GBC细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导其凋亡，且呈浓度依赖性，其作用机制可能与抑制mTOR/p70S6K（p70核糖体蛋白S6激酶）有关[26]。山奈酚呈浓度正相关抑制人胆囊癌细胞SGC-996的增殖，并诱导其凋亡，其对细胞增殖的抑制作用可能是通过影响mTORc1信号通路实现的，但具体作用机制尚不十分清楚[27]。
4.6 凋亡相关途径
1）白藜芦醇白蛋白纳米粒通过上调Caspase家族相关凋亡基因Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达，从而促进GBC细胞凋亡，抑制GBC细胞的增殖，并呈明显浓度依赖性，与单纯游离的白藜芦醇相比，其水溶性显著提高，生物利用度较高[28]。2）华蟾素可阻滞GBC-SD细胞于G2/M期，上调促凋亡蛋白裂解的胱天蛋白酶（cleaved-caspase）3、cleaved-caspase9的蛋白表达，降低抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、神经型钙黏附蛋白及波形蛋白的表达，从而诱导GBC-SD细胞凋亡及减弱GBC-SD细胞的侵袭性[29]。另外，还有临床研究证实华蟾素胶囊联合SOX方案（奥沙利铂联合替吉奥）治疗晚期GBC疗效确切，不良反应较低[30]。3）白桦脂酸可以选择性地抑制GBC细胞的增殖，对其他GBC细胞系增殖的影响较小。此外，它还可以通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（stearoyl-CoA desaturase1，SCD1）表达诱导GBC细胞的凋亡，可能是一种治疗SCD1高表达的GBC患者的有效药物[31]。4）桔梗素D以时间和浓度依赖的方式显著抑制GBC细胞的增殖，可通过c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路启动GBC细胞线粒体的破坏，诱导GBC细胞凋亡，还可以通过G2/M期阻滞抑制GBC细胞的侵袭[32]。5）广藿香酮是通过调控caspase家族、PARP蛋白及Bcl-2家族等线粒体凋亡途径相关蛋白的表达，介导人GBC细胞的凋亡。同时，通过下调周期素（cyclin）D1、cyclin A和cyclin B1的表达将人GBC细胞周期阻滞于S期[33]。6）人参皂苷Rg3可以激活肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，p53）通路，诱导G0/G1期停滞，促进线粒体依赖性细胞凋亡，从而诱导GBC细胞的凋亡[34]。有研究发现人参皂苷Rg3在体内和体外通过上调内质网应激介导的信号通路，可以抑制GBC-SD细胞异种移植物中的肿瘤生长[35]。7）茶多酚通过上调Bax（Bcl-2相关X蛋白）、裂解caspase-3和PARP的表达，同时下调Bcl-2、cyclin A，从而诱导GBC细胞中线粒体相关细胞的凋亡[36]。
5 中药复方制剂治疗GBC的临床研究
5.1 清胰化积方加味
其组成为：半枝莲、白花蛇舌草、蛇六谷、太子参、白术、薏苡仁、绞股蓝、白蔻仁。费园等[37]将有放化疗和手术禁忌证或者拒绝接受手术治疗的中晚期GBC患者60例随机分为中药组和对照组，各30例，对照组主要采取对症治疗方式，中药组在此基础上添加了清胰化积方的加味，结果显示，中药组的有效率达63.33%，高于对照组的36.67%，差异有统计学意义（P<0.05）。
5.2 慈丹胶囊
由莪术、鸦胆子、蜂房、山慈菇、马钱子粉等组成。一项研究共纳入了80例经病理确诊的GBC患者，并根据治疗方案的不同将其分为两组，每组各40例。对照组患者接受标准的替吉奥联合奥沙利铂化疗方案，而观察组在相同化疗基础上加用慈丹胶囊作为辅助治疗，结果表明，观察组患者的总有效率显著高于对照组（85% vs 65%），差异有统计学意义（P<0.05）[38]。
5.3 康莱特注射液
主要由薏苡仁油、大豆磷脂、甘油、水组成。张桂东[39]将46例术后辅助化疗的GBC患者随机分为观察组和对照组，对照组接受化疗，而观察组在此基础上额外使用康莱特注射液进行静脉滴注。治疗后观察组有效率为87.5%，高于对照组的59.0%，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组的不良反应明显轻于对照组。
综上所述，中医药因其独特的理论体系和丰富的临床实践经验，在GBC等多种疾病的治疗中持续受到关注。目前，将中医药应用于GBC的基础研究和临床研究领域已经成为一个热点议题。但是尽管相关的中药研究数量众多，依然在研究方法和深度上存在不足。例如，在基础研究层面，研究往往着眼于中药中的单一活性成分，而忽视了中药作为一个复杂多组分系统的整体特性，这与中药作用机制的多样性和复杂性形成鲜明对比。此外，中西医结合的优势也应得到充分认识。理想的医疗方案应该体现综合不同医学体系的优势，从而更好地为患者的健康服务。而中西医结合治疗也是提高疗效、减少副作用的有效方法。随着中医药研究者的不懈努力和团结协作，相信中药在GBC治疗方面可以取得更重大的进展，从而提高患者的生活质量，最终带来更多的治疗希望。