摘要
便秘型肠易激综合征是一种常见的胃肠道功能性疾病，严重影响着患者的生活质量。虽然其发病机制目前尚未阐明，但普遍认为外周因素如肠道菌群紊乱、内脏高敏感、肠道免疫激活等因素与便秘型肠易激综合征的发病密切相关。近年来的研究发现肠道菌群可以通过介导法尼醇X受体（FXR）影响胆汁酸的代谢，即肠道菌群-FXR-胆汁酸信号受体通路，它与肠道菌群紊乱诱发便秘型肠易激综合征的致病过程关系密切。“土壅木郁”是“土侮木”的具体过程之一，根据藏象理论可知胆汁酸属“肝木”，肠道菌群属“脾土”，这与肠道菌群紊乱导致胆汁酸代谢异常进而引发便秘型肠易激综合征的病理过程契合。本文基于“肠道菌群-FXR-胆汁酸信号受体互作”探讨“土壅木郁”在便秘型肠易激综合征中的内涵，以期为该病的防治开启新思路。
肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）属于功能性消化道疾病，以腹痛、腹胀、排便习惯改变为特征，我国的发病率为1.4%~11.5%[1]。罗马Ⅳ标准将IBS分为4种亚型，便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with predominant constipation，IBS-C）为其中之一，相比于其他3种分型，IBS-C伴有慢性便秘。治疗多以改善症状为主，但效果差且易复发，严重影响生活质量。近年来IBS-C发病率逐年升高[2-3]，探究IBS-C的发病机制及有效的治疗方法是亟待解决的问题。
IBS-C发病机制尚未阐明，但有研究认为肠道菌群与IBS-C发病密切相关[4]。胆汁酸（bile acid，BA）是胆汁的主要成分，也是一种信号调节分子，它与肠道菌群之间的串扰会造成肠道微生态失调及胆汁酸途径紊乱，引起肠道微生态代谢物产物的改变。有研究显示调节BA水平能够缓解IBS-C的症状[5-6]，这可能与BA通过介导法尼醇X受体（farnesol x receptor，FXR）参与IBS的发病相关[7]。据此推测肠道菌群-FXR-胆汁酸轴信号互作可能是IBS-C潜在的治疗路径。IBS-C的中医核心病机在于脾土失于健运反侮于肝木引起肝气郁滞，即“土壅木郁”。本文将探究“土壅木郁”理论在IBS-C发病过程中的生物学内涵。
1 “土壅木郁”理论与IBS-C
1.1 “土壅木郁”理论探究
《黄帝内经》曰:“其不足，则己所不胜侮而乘之，己所胜轻而侮之。”中医五行学说认为木与土之间的正常状态为相克关系即“木克土”，病理状态为乘侮关系即“木乘土”或“土侮木”，而“土壅木郁”是“土侮木”的具体表现之一。秦伯未[8]在《谦斋医学讲稿》首倡“土壅木郁”之名，而其他医家虽未明确提出“土壅木郁”理论但也表达了类似的观点，如“土陷木遏”“土湿木郁”等，认同土气壅滞会引起肝失疏泻而致病[9]。
1.2 IBS-C的关键病机——“土壅木郁”
1.2.1 病因和病位契合“土壅木郁”
历代中医典籍中并无特定病名与IBS-C对应，现代学者根据其临床症状将它归于“腹痛”“便秘”等范畴[10]。IBS-C的病因在于脾不健运、肝失疏泻。《四圣心源》云：“脾阳下陷，肝木不达，抑遏而克脾土，肝脾郁迫而不升运，是以凝滞。”腹痛、便秘的病因在于脾胃土气壅滞、脾病及肝，即脾阳不振中焦壅滞时引起肝失疏泻，造成体内气机凝滞。IBS-C的病因脾土失于健运与“土壅”一致，而肝木失于疏泻与“木郁”相合，病位亦在肝脾。
1.2.2 病症和病机切合“土壅木郁”
IBS-C的临床症状多表现为排便困难、腹胀、腹痛、焦虑抑郁，而土壅木郁证的患者多出现便秘、纳呆痞满、情志不舒、神疲乏力等情况，二者临床症状高度契合。IBS-C的临床表现之病机可用“土壅木郁”理论解释，脾土运化无力，痰湿停聚于体内，继而阻碍气机造成肝气郁滞；其次脾失健运气血亏虚，肝木失于濡养，出现便秘、腹痛、腹胀症状。
1.2.3 治法与“土壅木郁”
IBS-C的病机在于“脾病及肝”。《医宗金鉴》有云：“盖肝为木气，全赖土以滋培，若中土虚，则木不升而郁。”脾居中央灌四滂，中焦脾土失于健运则气血生化乏源，水饮停聚湿浊内生。同时脾胃为气机升降之枢纽，脾土壅滞则全身气血运行不畅，痰浊瘀血内结。二者共同影响肝气疏泻导致“肝病”，而“肝病”又会加重“脾病”最终形成IBS-C。因此其治疗多使用健脾疏肝之法，《医学衷中参西录》曰：“培养中土，俾中宫之气化敦厚，以听肝气之自理。”刘建乔等[11]从健脾疏肝法论治IBS-C结果显示，健脾疏肝丸不仅能显著改善临床症状，还能减轻患者的焦虑抑郁程度，极大提高了患者的生活质量。可知IBS-C的治法也和土壅木郁的治法相合。
2 肠道菌群-FXR-胆汁酸轴信号互作与IBS-C
2.1 肠道菌群与IBS-C
肠道菌群与IBS-C存在密切联系[12]。肠道菌群寄生于肠道，影响脑-肠轴互动及内脏敏感度阈值，这两者与IBS-C的发生密切相关；另一方面肠道菌群影响肠道免疫功能，肠道菌群紊乱会导致肠道低度炎症、激活肠道免疫系统，继而引发IBS-C[13-14]。改善肠道菌群紊乱能下调肠道免疫反应，降低内脏敏感度，缓解IBS-C的症状[15-17]。有研究将IBS患者的肠道菌群移植到无菌小鼠，会诱发无菌小鼠出现显著的内脏高敏感，据此推断肠道菌群失调可能会通过引起内脏高敏感而参与IBS-C的发病[18]。另一项研究发现将正常人群的肠道菌群移植到IBS-C患者体内，可显著缓解其临床症状[19]。
2.2 胆汁酸与IBS-C
BA在多个方面影响IBS-C的发生，BA与肠道菌群互相影响，通过重塑肠道菌群结构影响IBS-C[20]。炎症会诱发IBS-C，消除炎症能够有效缓解便秘。G蛋白偶联受体5（G protein-coupled receptor 5，TGR5）不仅是一种胆汁酸受体，具有促进肠道运动的功能，还能抑制促炎症因子的释放[21-22]。而BA能激活TGR5，因此BA可以通过促进肠道运动、降低肠道炎症来缓解IBS-C[23-24]。此外，次级胆汁酸不仅能够依靠维生素D受体调节调节性T细胞来控制机体的炎症[25]，同时还可以刺激肠壁细胞分泌5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），5-HT与肠黏膜内神经元的5-HT3R受体结合有助于刺激结肠运动从而能改善患者便秘症状[26-28]。研究发现补充胆汁酸可以增加IBS-C患者的肠道蠕动速度，从而缓解便秘症状[29]。
2.3 FXR与IBS-C
法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）是一种转录因子，因BA是其内源性配体，故FXR又被称为BA受体。体内BA水平增高时，FXR被激活，进而抑制胆汁酸限速酶胆固醇7α羟化酶（cholesterol7-alpha-hydroxylase，CYP7A1）的转录和表达，上调胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）和多药耐药性相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）的表达、抑制钠依赖性胆汁酸转运体ASBT（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）的表达，抑制BA的合成与重吸收，促进BA排泄。FXR能抑制BA生成，而BA水平过低时会引起IBS-C[30]。杨保伟等[31]发现IBS患者肠黏膜上FXR表达水平与正常人群之间存在显著差距。另一方面，作为气体信号分子的内源性硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）会导致内脏高敏感，合成它需要胱硫醚γ裂解酶（cystathionine γ synthetase，CSE）的催化，而FXR能提高CES的活性，增加体内H2S水平，升高内脏敏感度，从而能诱导IBS-C发生[32]。
2.4 肠道菌群-FXR-胆汁酸轴信号互作紊乱与IBS-C
肠道菌群、BA不仅均与IBS-C的发病相关，它们之间还存在双向调节[33-34]，FXR是肠道菌群、BA之间信号互作的介质。生理上肠道菌群参与BA的合成与代谢[35-36]，病理上肠道菌群紊乱不仅会提高内脏敏感度[37]，还会抑制FGF15与FGF受体4结合，引起BA合成限速酶高表达，导致肠道ASBT表达水平升高，促进肝脏合成BA、增加肠道对BA的重吸收，引起BA在肝脏淤积。而初级BA变为次级BA的转化率降低，会阻碍TGR5激活、下调结肠蠕动功能，引起IBS-C[38-39]。Xiao等[40]发现大鼠在抗生素干预后其肠道内革兰阳性菌和阴性菌数量都显著减少，此时肝脏合成的初级BA较之前明显升高，而肠道内次级BA含量下降。林夏等[41]发现促进益生菌生长以改善肠道菌群失平衡状态，将IBS模型大鼠肠道菌群回调至正常状态，可以减轻解肠道慢性炎症状态，缓解肠黏膜过度免疫疫反应，这两者也是引起IBS的重要原因。
3 胆汁酸-肠道菌群与中医肝郁脾虚关系密切
3.1 胆汁酸代谢异常是木郁的微观体现
《脉经》曰：“肝之余气，泄于胆，聚而成精。”胆汁酸是胆汁的组成部分，应归于“精汁”范畴。在临床实践中也发现抑郁症患者血清BA含量亦升高，提示肝郁会伴随肝脏损伤，此时BA肠-肝循环障碍，引发血液BA浓度升高[42]，这反映了胆汁酸紊乱是肝郁的微观物质表现。对BA代谢异常的动物和人群使用具有疏肝功效的方剂干预后，BA代谢均较之前改善。张哲等[43]使用具有疏肝功效的酸枣仁汤治疗肝郁模型小鼠，干预后小鼠BA代谢状态恢复正常。临床实验也发现具有疏肝功效的方剂可以显著改善患者的BA代谢[44]。
3.2 肠道菌群失调是土壅的生物学基础
“脾主运化”“五藏六府，······脾为之卫”。肠道菌群作为胃肠道系统的重要组成部分，除了参与营养物质的消化、吸收及代谢外，还在肠黏膜、全身免疫系统中发挥重要作用，这些功能特点与“脾主运化”“脾为之卫”高度相合。肠道菌群紊乱会降低人体消化能力，减弱对营养物质吸收代谢，同时抑制杯状细胞分泌黏液影响肠黏膜屏障完整性，降低人体防御力，最后引发疾病[45]。张丹丹等[46]使用茯苓水提取物干预脾虚证模型大鼠，发现大鼠运动能力、饮食及排便情况均显著改善，肠道内的有益菌丰度上升。张星星等[47]使用健脾法干预IBS患者后，患者临床症状显著改善，肠道内益生菌数量升高而致病菌数量下降。上述研究均提示脾虚与肠道菌群紊乱密切相关，而健脾法能改善肠道菌群紊乱，从两个方面提示肠道菌群紊乱是脾失健运的微观体现。
3.3 胆汁酸-FXR-肠道菌群轴失衡与土壅木郁相契合
IBS-C患者粪便BA含量降低而血清中BA浓度升高，这由于BA的合成增多而排泄减少导致[48]。IBS-C对应的肠道菌群紊乱以拟杆菌数量增加，双歧杆菌、乳酸菌数量及肠杆菌降低为特点[49]。IBS-C发病时肠道内拟杆菌数量增加，梭菌、双歧杆菌及乳酸菌数量降低，虽然拟杆菌数量增多但不足以弥补其他的菌群减少所造成的胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）、7α-脱羟基酶下降的缺口[50]。而乳酸菌数量下降还会引起BSH表达被抑制，造成牛磺β鼠胆酸（tauro-β-muricholic acid，T-β-MCA）增多，而T-β-MCA是FXR天然的拮抗剂，会抑制FXR的表达[51]。FXR被抑制导致BA合成的负反馈调节失效，此时BA合成限速酶CYP7A1、CYP8B1高表达以促进BA合成。钠-牛磺胆酸共转运多肽（na+-taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）作为肝窦细胞膜上的BA转运体参与BA循环，而FXR能抑制NTCP的表达进而减少肝脏从血窦摄取胆汁酸，促进肝细胞胆管膜上的转运蛋白MRP2、BSEP和MDR3以及肝细胞基侧膜上转运蛋白OSTα/β、MRP3、MRP4的表达，这有利于增强BA的排泄，避免胆汁酸的过度合成、摄取。王素英[52]发现当干预肠道菌群紊乱恢复其微环境平衡时，能够有效改善BA代谢减轻BA淤积情况。而邵金华[53]发现具有健脾功效的方剂能使IBS模型大鼠肠道中益生菌数量升高而致病菌数量降低，显著缓解大鼠肝郁症状。可见肠道菌群-FXR-胆汁酸轴信号互作紊乱的病理过程高度契合“土壅木郁”理论。
4 小结
本研究聚焦于“土侮木”中的“土壅木郁”，将土壅与肠道菌群紊乱联系，将木郁与及胆汁酸代谢相结合，以“土壅木郁”立论，基于“肠道菌群-FXR-胆汁酸信号互作”来解释IBS-C发病的生物学内涵。从土壅木郁理论出发描述了IBS-C在中医视角下的“病因-病机-证候-疗效”，但缺乏临床及基础研究数据作支撑，在未来的研究中将对此完善，用确切数据来证明IBS-C发病与肠道菌群-FXR-胆汁酸信号受体互作相关，并且论证IBS-C“土壅木郁”的生物学内涵，以期为将来研究中医药治疗IBS-C提供新思路。