摘要
目的：观察肤痔清软膏联合促愈汤对肛瘘术后患者创面愈合临床疗效及对血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平的影响。方法：选取2022年5月—2023年10月咸阳市第一人民医院收治的120例行肛瘘手术的患者，按照随机数字表法分为对照组（仅接受常规治疗）和研究组（在常规治疗基础上加用肤痔清软膏及促愈汤）两组，每组各60例。两组均连续治疗2周。比较两组的临床治疗效果及血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平。结果：与对照组相比，研究组的临床疗效显著提高，创面愈合率更高，尤其是在术后的第3、7、14天时，研究组的血清外泌体miR-150和miR-214-3p表达水平也较高。研究组在术后第1、7、14天的创面症状评分和肛门失禁Wexner评分均低于对照组。而且在不同时间点与组间的交互作用差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：肛周局部涂抹肤痔清软膏联合促愈汤治疗能够提高临床疗效，促进肛瘘术后患者创面愈合，肛门功能的恢复，可能与上调血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平有关。
Abstract
Objective To observe the clinical efficacy of Fuzhiqing ointment combined with Cuyutang on wound healing in patients after anal fistula surgery and its impact on the expression levels of serum exosomal miR-150 and miR-214-3p. Methods Between May 2022 and October 2023, 120 patients with anal fistula who underwent surgery at Xianyang First People's Hospital were randomly divided into a control group (receiving only conventional treatment) and a study group (receiving conventional treatment plus Fuzhiqing ointment and Cuyutang). Both groups were treated continuously for 2 weeks. Compare the clinical treatment efficacy and serum exosomal miR-150 and miR-214-3p expression levels between two groups. Results Compared with the control group, the clinical efficacy and wound healing rate of the study group were significantly improved, especially on the 3rd, 7th and 14th day after surgery, the expression levels of serum exosomes miR-150 and miR-214-3p were also higher in the study group. In addition, wound symptom scores and anal incontinence Wexner scores of the study group were lower than those of the control group on the 1st, 7th and 14th day after surgery. Statistical analysis showed that at different time points, the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). Conclusion Topical application of Fuzhiqing ointment combined with Cuyutang around the anus can improve clinical efficacy, promote wound healing in patients after anal fistula surgery, restore anal function, and may be related to upregulation of serum exosomal miR-150 and miR-214-3p expression levels.
Keywords
肛瘘是肛管与直肠或会阴皮肤之间的慢性感染性通道，由内口、瘘管和外口组成。其主要症状包括反复流出脓性、血性或黏液性分泌物，导致局部潮湿和瘙痒，且容易复发难以自愈[1]。目前，肛瘘的治疗多采用手术方法，如切开术和挂线术，但术后伤口暴露易受细菌污染，加上排便刺激和粪便中的大肠杆菌可能引发炎症反应，影响创面愈合，并可能导致水肿、疼痛和出血等问题，严重影响患者的生活质量[2]。中药膏剂或洗剂等外治法在辅助治疗肛瘘中显示出一定效果，有助于缓解疼痛和减轻炎症[3]。有研究表明，促愈汤对肛瘘术后患者的疗效显著[4]。此外，外泌体miRNA（如miR-150和miR-214-3p）参与免疫调节和炎症反应，对促进创面愈合具有潜在作用[5]。本研究旨在探讨肤痔清软膏联合促愈汤对肛瘘术后患者创面愈合的影响及其机制，特别是其对血清中外泌体miR-150和miR-214-3p表达水平的作用，以期为临床提供新的治疗策略。
1 资料和方法
1.1 一般资料
选取2022年5月—2023年10月咸阳市第一人民医院收治的肛瘘患者120例，按照随机数字表法分为对照组和研究组两组，每组各60例。对照组中男34例，女26例；年龄42～64（54.17±6.58）岁；体质量指数（BMI）21～23（21.82±1.08）kg/m2；病程3～5（5.80±2.85）年。研究组中男27例，女33例；年龄42～63（53.22±6.12）岁；BMI 21～23（21.55±1.14）kg/m2；病程3～5（5.33±3.02）年。两组的性别、年龄、BMI、病程等差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：1）经影像学、实验室等检查与《肛瘘诊治中国专家共识（2020版）》[6]中关于肛瘘的诊断标准相符。2）接受常规的肛瘘手术治疗。3）既往无肛瘘手术史。排除标准：1）存在严重精神疾病，依从性极差。2）严重的心、肝、肾功能不全等多脏器功能异常者。3）合并痔疮或其他肛周疾病等。4）对本研究的药物成分过敏。本研究经我院伦理委员会审批通过（批准号：LC041522019），并签署患者知情同意书。
1.3 治疗方法
两组均采用椎管阻滞麻醉下的肛瘘切开引流术治疗。对照组进行常规治疗：禁食、禁饮，平卧休息6 h。术后第1天开始换药，步骤：排空大便和小便后；先使用碘伏消毒创面；用1∶5000浓度的高锰酸钾溶液熏洗；再进行红外线局部照射（每次15~20 min，1次/d），调整至局部微红，避免灼伤；最后使用无菌纱条外敷，并覆盖医用敷料固定。研究组在以上治疗基础上给予肤痔清软膏（贵州绿太阳制药有限公司；国药准字Z20025745；规格：10 g/支）涂抹于肛周，避开手术切口，早晚各涂抹1次。术后第1天开始涂抹，连续治疗2周。并联合促愈汤治疗，组方：黄芪30 g，川牛膝30 g，焦白术15 g，太子参15 g，关黄柏9 g，炙甘草3 g，煎煮后取汁300 mL，早晚各服用1次，每天1剂。两组均从术后第1天开始，连续用药2周。
1.4 观察指标
1.4.1 临床疗效评价
在患者治疗结束后进行疗效判定，参照《中医病证诊断疗效标准》[7]包括显著有效、有效和无效共3个层次。显著有效：局部症状体征显著减轻；有效：局部症状、体征减轻，创面具有愈合倾向；无效：创面愈合无进展或肉芽生长缓慢，未达预期标准。总有效率=（显著有效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.4.2 两组术后第3、7、14天的创面愈合率
手术完成后，用塑料薄膜覆盖创面，并将创面轮廓描绘在薄膜上。将描绘的轮廓剪下，使用方格纸或图像分析软件测量创面的实际面积，作为原始面积。在术后第3、7、14天，重复上述步骤测量当前创面面积。创面愈合率=（1－当前创面面积/原始创面面积）×100%[8]。
1.4.3 观察两组术后第1、7、14天的创面症状评分
参照《中医肛肠科常见病诊疗指南》[9]制定评分量表。对术口疼痛、肛缘水肿、出血、创面渗出等症状按照无、轻、中、重等程度对应计为 0、1、2、3 分，术后第1、7、14天，采用肛门失禁Wexner评分表[10]评估患者的肛门功能，共5个条目，每个条目0～4分，总分范围为0～20分，得分越高提示患者肛门功能越差。
1.4.4 血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平
分别于术后第1、7、14天后采集患者清晨空腹肘静脉血3 mL，以3500 r/min离心10 min（离心半径为10 cm），分离血清于-80℃保存。按照miRNAeasy提取试剂盒（北京盒子生工科技有限公司，货号：AKNA001-1）操作说明书提取血清总RNA，使用miRNA逆转录试剂盒（德国QIAGEN公司，货号：205311）将RNA反转录为cDNA后，以U6为内参基因，采用实时荧光定量PCR仪（Applied Biosystems公司，型号：ABI7500）进行扩增。PCR反应步骤：95℃预变性5 min；95℃变性30 s，60℃退火30 s，72℃延伸30 s，共40个循环；72℃再延伸10 min。生工生物工程（上海）股份有限公司合成相关引物，采用2-ΔΔCt法计算mir-150、miR-214-3p相对表达水平[11]。
1.5 统计学处理
数据采用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料用表示，两组比较用t检验，重复测量数据采用重复测量的方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni法。计数资料用n（%）表示，两组比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
与对照组相比，研究组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1两组临床疗效比较
注：a与对照组比较，P<0.05
2.2 两组患者不同时间的创面愈合率比较
术后第3、7、14天，研究组的创面愈合率均高于对照组；组别间重复测量、术后不同时间测量以及组别与时间点交互作用差异有统计学意义（P<0.001），见表2。
表2两组患者不同时间的创面愈合率比较
注：a与术后第3天比较，P＜0.05；b与术后第7天比较，P＜0.05；c与对照组比较，P＜0.05
2.3 两组患者不同时间的创面症状评分比较
术后第1、7、14天，研究组的术口疼痛、肛缘水肿、出血和创面渗出症状评分均低于对照组；组间重复测量方差分析及术后不同时间段测量均有统计学差异（P<0.05）；组别与时间点交互作用差异有统计学意义（P<0.001），见表3。
表3两组患者不同时间的创面症状评分比较
注：a与术后第1天比较，P＜0.05；b与术后第7天比较，P＜0.05；c与对照组比较，P＜0.05
2.4 两组患者不同时间Wexner评分比较
术后第1、7、14天，研究组的Wexner评分比对照组低；组间重复测量方差分析及术后不同时间段测量均有统计学差异（P<0.05）；Wexner评分的组别与时间点交互作用差异有统计学意义（P<0.001），见表4。
2.5 两组患者不同时间的血清外泌体表达水平比较
术后第1、7、14天，研究组的血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平均比对照组高；组间重复测量方差分析及术后不同时间段测量均有统计学差异（P<0.05）；miR-150、miR-214-3p表达水平的组别与时间点交互作用差异有统计学意义（P<0.001），见表5。
表4两组患者不同时间Wexner评分比较
注：a与术后第1天比较，P＜0.05；b与术后第7天比较，P＜0.05；c与对照组比较，P＜0.05
表5两组患者不同时间的血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平比较
注：a与术后第1天比较，P＜0.05；b与术后第7天比较，P＜0.05；c与对照组比较，P＜0.05
3 讨论
肛瘘是一种常见的肛肠疾病，通常由肛窦感染形成脓肿后破溃所致。在中医中称为“肛漏”“穿肠瘘”或“痔漏”，常见症状包括反复流脓、疼痛和瘙痒。中医理论认为，肛瘘多与湿热、瘀血等因素有关，导致气血不畅和局部组织损伤，形成窦道或瘘管[12]。肛瘘术后创面愈合不佳会降低患者生活质量，并增加复发风险。因此，积极治疗以促进术后康复和创面恢复非常重要[13]。
传统西医护理在创面更换敷料和健康教育方面有一定效果，但在促进创面愈合和预防术后并发症方面存在局限性[14]。研究表明，中药在促进肛瘘术后创面愈合方面表现出色，主要通过清热利湿、活血化瘀来实现[15]。肤痔清软膏包含15种中草药，具有清热解毒、燥湿止痒、化瘀消肿的功效。具体成分如金果榄、野菊花、地榆等可清热解毒；苦参、黄柏能清热燥湿；姜黄、紫花地丁等可祛瘀除湿、止痛止痒。这些作用有助于缓解疼痛和不适，改善局部血液循环，促进伤口愈合，特别适合用于肛门疾病的治疗[16]。促愈汤由陆金根教授基于补中益气汤创作，旨在通过补中益气提升机体气血水平，促进自我修复功能，加速康复过程[17]。其主要成分包括黄芪（益气）、焦白术和太子参（健脾益气）、关黄柏（清热燥湿）、川牛膝（引血下行）和炙甘草（调和药性）。这些药物共同发挥作用，增强整体疗效，帮助患者更快恢复。
本研究结果显示，与对照组相比，使用肤痔清软膏联合促愈汤的研究组在肛瘘术后创面愈合方面表现出显著优势。1）研究组的临床疗效明显优于对照组，尤其是在术后第3、7、14天时，研究组的创面愈合率显著高于对照组。这与黎柳清等[18]研究相似。2）术后第1、7、14天，研究组的创面症状评分和Wexner评分均低于对照组，表明该联合疗法有助于改善肛门功能恢复。这与吴敏等[19]研究结果相似。原因可能是通过抑制炎症小体活化和细胞凋亡，并降低AMPK活性，在肛周形成保护膜，防止渗出物浸润，增强局部抗炎抗菌能力，减少继发感染，加速创面愈合[20]。同时促愈汤具有抗炎、抗氧化、抗溃疡及调节免疫等功能，促进创面愈合[21]。3）研究组血清外泌体miR-150和miR-214-3p表达水平显著高于对照组。miR-150，参与细胞蛋白酪氨酸激酶1-信号转导子、转录激活子1/c-Fos信号传导，抑制抗原递呈细胞的免疫炎症反应，减轻肛周局部炎症，促进伤口愈合[8]。miR-214-3p，负调控炎症因子，减少炎症反应强度，从而加速创面愈合[5，22]。
综上所述，肤痔清软膏联合促愈汤对肛瘘术后患者创面愈合能够提高临床疗效，促进肛瘘术后患者创面愈合，肛门功能的恢复。可能与上调血清外泌体miR-150、miR-214-3p表达水平抑制炎症反应从而加速愈合有关，具体作用机制可后期扩大样本量进一步探讨。