摘要
在中国，高甘油三酯血症已超过酒精成为急性胰腺炎的第二大病因。与其他类型的胰腺炎相比，高甘油三酯血症性急性胰腺炎(HTG-AP)的炎症反应更严重，胰腺囊肿发生率及死亡率更高。本文从中医“浊毒”角度出发探讨了HTG-AP的发病机制，并深入探讨了黄连温胆汤在预防和治疗HTG-AP中的作用机制。创新性地提出“浊毒困脾”是HTG-AP发病的核心病机，并强调可采用黄连温胆汤以斡旋中焦，降浊解毒，为HTG-AP的防治提供了新思路。
关键词
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）作为常见的消化系统疾病，临床表现主要为上腹痛或弥漫性腹痛、恶心和呕吐[1]。AP的年发病率约为（13~45）/（10万），且呈逐年上升趋势[2]。多数患者临床表现较轻，通常可在1周内自愈。但约20%的病例可能会进展至中度或重度，伴随着胰腺及其周围组织的坏死或出现多器官功能衰竭，死亡率高达20%~40%[3]。由于生活方式和饮食结构的变化，在中国，高甘油三酯血症已超过酒精成为 AP 的第二大病因[1，4]。研究表明，高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）占全球 AP 病例的 2%~5%，在亚洲人群中，这一比例高达10%~15%[5-6]， HTG-AP的诊断标准为血清甘油三酯（triglyceride， TG）水平≥11.30 mmol/L，或介于5.65~11.30 mmol/L 但血清呈乳糜状的 AP 患者，且排除 AP 的其他病因[7]。与其他类型胰腺炎相比，HTG-AP 的炎症反应更严重，胰腺囊肿发生率及死亡率更高[6，8]。
中医药治疗具有多中心、多靶点、双向调控等显著优势，对于HTG-AP可起到多方面调节的治疗作用。王红教授基于多年的临床工作经验，认为饮食不节、情志不遂等因素致脾失健运，肝失蔬泄，水谷精微运化输布失常，痰湿内生，膏脂堆积，日久化浊，浊甚为毒，浊毒困脾是引起HTG-AP的基本病机。黄连温胆汤作为中医经典方剂，具有斡旋中焦、降浊解毒之功效。基于此，本文将从“浊毒困脾”出发，对黄连温胆汤治疗HTG-AP的机制进行探讨，以期为中医药参与HTG-AP的防治、降低病死率、改善患者症状提供新的治疗思路及策略。
1 “浊毒”科学内涵
浊者，不清也。《丹溪心法·赤白浊》云：“浊主湿热、有痰、有虚。”浊邪含义有三：其一为饮食代谢过程中的残秽之物。如《素问·阴阳应象大论》言：“清气在下，则生泄；浊气在上，则生膜胀”“清阳出上窍，浊阴出下窍”。其二乃气血精微物质变化失常而成。如《格致余论·涩脉论》云：“或因忧郁，或因浓味，或因无汗，或因补剂，气腾血沸，清化为浊。”其三则为中焦运化失常所导致的痰饮、湿邪等。如《温病条辨·湿温》：“湿伤气者，肺主天气，脾主地气，俱属太阴湿土，湿气太过反伤本脏化气，湿久浊凝，至于下焦，气不惟伤而且阻矣。"[9]《医宗必读·痰饮》: “惟脾土虚湿，清者难升，浊者难降，留中滞隔，而成痰。”
毒者，害人也。《金匮要略心典·百合狐惑阴阳毒病证治》言：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”指出邪盛不解即为毒。其性暴烈，致病凶险、难治。毒常见含义有四：其一为药食之毒。如《素问·五常政大论篇》云：“夫毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七。”其二为非时之气。如《素问·生气通天论篇》日： “虽有大风苛毒，弗之能害。"其三为温毒、暑毒、湿毒、痰毒等病症，多由邪盛不解，酿而为毒。如《温病条辨·上焦篇》言：“温毒者，诸温挟毒，秽浊太甚也。”其四乃特殊的致病因素，如蛇毒、漆毒等"[10]。如 《诸病源候论·漆疮候》云：“人无问男女大小，有禀性不耐漆者，见漆及新漆器，便着漆毒，令头面身体肿起，隐疹色赤，生疮痒痛是也。”
浊毒为浊邪之极，浊邪为浊毒之渐，浊邪进一步发展即为浊毒。与湿邪相较，浊毒更为重浊黏腻，缠绵难愈；与痰邪相比，浊毒更为变化多端，可侵及四肢百骸、五脏六腑，亦可随体质或环境因素而寒化、热化，出现多种结局[11]。
2 “浊毒困脾”是HTG-AP的核心病机
高脂血症是HTG-AP形成的前提，“浊毒困脾” 是HTG-AP的核心病机。《辞源》言：“脂者，凝者日脂，释者为膏。”膏脂二者质同而态异。《灵枢·五津液别》言：“五谷之津液和合为膏者，内渗于骨空，补益脑髓，而下流于阴股。”《类经》云：“精液和合而为膏，以填补骨空之中，则为脑为髓，为精为血。”指出膏脂来源于水谷精微，由津液所化，随血运行全身，以维持人体正常生命活动[12]。《杂病源流犀烛》 言：“浊病之原，大抵由精败而腐者居半。”指出水谷精微运化输布失常，痰湿内生，膏脂堆积，日久可化浊。浊邪渐甚而成毒，浊毒困脾，升清降浊失常，气血运行失调，浊毒渐甚，恶性循环，壅滞中焦，引起 HTG-AP。此外，《灵枢·卫气失常》日：“膏者，多气，多气者，热。”指出膏脂堆积者多属阳热体质，感邪易从阳化热。故膏脂堆积，浊毒困脾，常为湿、痰、、热、毒相兼为病，互生互助，日久脏腑伤败，深重难愈，变化多端。
高脂之症，责之肝脾。《素问》云：“肥贵人，则膏梁之疾”，饮食不节，嗜食肥甘厚味是引起血脂异常的主要病因。《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》 日：“若饮食失节，寒温不适，则脾胃乃伤。”《本草经疏》云：“饮过度，好食油面猪脂，浓厚胶固，以致脾气不利，壅滞为患，皆痰所为。”饮食不节，偏嗜无度，可致脾胃损伤[13-14]。《灵枢集注》言：“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥。余于内，则膏脂丰满。”《中西汇通医经精义》日“脾生脂膏”“脂脾所司”。膏脂依赖于脾胃“游溢精气”所化，“脾气散精”而转运、输布。由此可见，血脂异常多由饮食不节致脾失健运，水谷精微运化失司，输布失常，痰湿内生，膏脂堆积，日久化浊而成。《血证论》言：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”指出膏脂的转运、输布亦有赖于肝木条达之性、疏泄之功。若情志不遂等因素致肝失疏泄，木郁乘土，亦可导致血脂异常。
基于以上论述，王红教授认为饮食不节、情志不遂等因素致脾失健运，肝失疏泄，水谷精微运化输布失常，痰湿内生，膏脂堆积，日久化浊，浊邪渐甚而成毒，浊毒困脾，升清降浊失常，气血运行失调，湿、痰、瘀、热、毒相兼为病，又致浊毒渐甚，恶性循环，壅滞中焦，是引起HTG-AP的基本病机。
3 基于“浊毒困脾"指导黄连温胆汤防治HTG-AP
3.1 从“浊毒困脾”解析黄连温胆汤
黄连温胆汤首载于清代名医陆子贤的《六因条辨》。由温胆汤加黄连而成，具有斡旋中焦、降浊解毒之功效。方中黄连苦寒沉降，半夏辛温升散，共为君药，奏辛开苦降之功，以调畅中焦脾胃气机，恢复其升清降浊之力，使清阳得升，浊降毒解；竹茹甘寒质润，清热化痰，除烦止呕，作为臣药，配伍半夏，使胃和痰除，呕止烦消；陈皮辛苦性温，理气健脾、燥湿化痰，积实酸温苦辛，破气消积、化痰除痞，两者相伍，温凉相应，使理气化痰之功倍增；茯苓甘淡平，健脾利水、除痰渗湿，为佐药，以杜绝生痰之源；配伍生姜、大枣，在抑制半夏毒性的同时，可兼顾调和脾胃；甘草为使药，可调和诸药[15]。纵观全方，温凉搭配，配伍精妙，不寒不燥，升降同施，使中焦脾胃升降得复，浊毒得去，湿、痰、瘀、热、毒得清。临床可根据患者具体情况辨证加减。血瘀明显者加桃仁、红花、川芎以活血化瘀；湿热明显者加茵陈、藿香、通草以清热燥湿； 腹痛明显者加徐长卿、青皮、沉香以理气止痛；大便干结者加火麻仁、芒硝以软坚通便；寐差者，加淡竹叶、栀子、淡豆豉以清心除烦；饮酒成癖者加葛花以解酒醒脾。
HTG-AP病机繁杂，但总不离“浊毒困脾"的核心病机。因此，在治疗过程中要注重斡旋中焦气机，使升清降浊之力得复，浊毒得去。观黄连温胆汤之方义，恰是升降同施，降浊解毒的集中体现。王红教授在临证中将黄连温胆汤作为 HTG-AP治疗之主方，进一步丰富了黄连温胆汤的方义内涵，拓展了黄连温胆汤的应用范围，旨在通过斡旋中焦气机，以达邪去正安、浊降毒解之用。
3.2 黄连温胆汤防治HTG-AP的主要机制
3.2.1 调节脂质代谢
降低血清TG水平是HTG-AP病因治疗的关键目标[16]。高甘油三酯血症不仅是 HTG-AP的重要病因，亦是促使HTG-AP患者病情持续恶化的诱因，二者互为因果[7]。Christian 等[17]研究指出，血清TG水平>5.65 mmol/L 的HTG-AP患者的胰腺炎复发率是血清TG水平<5.65mmol/L 患者的两倍。因此，控制血清TG水平以打破TG与炎症反应之间的恶性循环，对于HTG-AP患者的治疗至关重要。胰腺腺泡细胞中脂肪酶丰富，能够水解 TG，产生游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和甘油[18]。 FFA聚集成复合物可直接损伤胰腺的血管内皮细胞和腺泡细胞[19]。Saharia等[20]使用高浓度 TG 灌注液对犬胰腺组织进行灌注，结果显示在4h 后，血清 FFA水平显著升高，胰腺组织的损伤也明显加剧。当直接用FFA灌注胰腺时，胰腺损伤出现得更早，程度更严重。这一发现提示FFA可能是高甘油三酯血症诱发 AP的关键因素之一。
黄连温胆汤可有效降低TG和FFA水平。庞琳蓉等[21]通过高脂高糖饮食诱导制备代谢综合征大鼠模型，结果表明，与阿托伐他汀钙片相比，黄连温胆汤能显著改善大鼠的血脂和血糖水平，并可通过减轻胰岛素抵抗和炎症反应，抑制瘦素和FFA的表达，上调葡萄糖转运蛋白4水平，改善代谢综合征。熊秋迎等[22]研究表明，黄连温胆汤能升高短链脂肪酸水平，并通过调节SCFAs-GPR41/43-GLP1信号通路促进GLP1和PYY的分泌，从而降低血糖和血脂水平，达到改善2型糖尿病胰岛素抵抗的目的。杨金果等[23]发现黄连温胆汤可通过抑制PI3K/Akt/ mTOR信号通路降低小鼠血脂水平。王晓楠等[24]以 68 例代谢综合征患者为研究对象，对照组接受健康教育及常规西药治疗，治疗组在对照组基础上予黄连温胆汤加减，结果表明，黄连温胆汤能有效改善代谢综合征患者的糖脂代谢水平。可见，无论是实验研究还是临床研究，均表明黄连温胆汤能调节糖脂代谢，降低FFA水平。
3.2.2 减轻炎症反应
FFA可诱导炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6 和IL-10，引起瀑布样炎症级联反应，致使细胞膜受体活性的改变和细胞器的破坏，进而损害胰腺腺泡细胞，严重时甚至可能导致多器官功能衰竭[7，25]。李寒等[26]研究表明，黄连温胆汤能够显著下调高脂饮食诱导的糖耐量低减大鼠模型的IL-6和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）表达水平，从而减轻炎症反应。朱金华等[27]通过实验研究发现，黄连温胆汤可通过调节LPS/TLR4/NF-κB炎症信号通路，下调IL-6 水平，上调IL-10水平，达到抗炎目的。这些研究均表明，黄连温胆汤能够抑制促炎因子的释放，促进抗炎因子的表达，减轻炎症反应。
3.2.3 改善氧化应激
氧化应激在HTG-AP的发病机制中亦扮演着重要角色。有研究指出，在HTG-AP患者中，胰腺组织的抗氧化物生成减少，而促氧化酶生成增多，导致抗氧化与氧化状态失衡，这种失衡状态会诱发炎症反应，加剧胰腺组织的损伤[18，28] Hong 等[28]通过连续 8 周给予 SD 大鼠高脂饮食并注射牛磺胆酸钠，成功构建了HTG-AP大鼠模型。实验中观察到，随着血清FFA水平的上升，氧化应激的生物标志物如脂质过氧化物和丙二醛含量显著增加，相反，胰腺组织中的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽水平则显著降低。这些结果表明，氧化应激在HTG-AP的发病机制中扮演了重要角色。彭鹏等[29]研究指出，黄连温胆汤的含药血清对3T3-L1 脂肪细胞模型的胰岛素抵抗具有改善作用。通过蛋白组学研究分析，发现黄连温胆汤干预后，差异表达且下调的蛋白质主要涉及过氧化物酶体功能、脂肪酸降解和代谢等生物过程，这些通路的显著富集提示黄连温胆汤可能通过调控氧化应激反应，进而达到改善胰岛素抵抗的目的。还有研究表明，黄连温胆汤能够显著降低氧化应激指标同型半胱氨酸的表达水平，提高SOD表达水平，进一步证实了其对氧化应激反应的改善作用[30]。
基于以上论述，王红教授提出，黄连温胆汤可能通过干预脂质代谢途径，有效降低血清TG和 FFA水平；抑制促炎因子的释放并促进抗炎因子的生成，从而减轻炎症反应；提高抗氧化物水平和降低促氧化酶活性，恢复体内抗氧化与氧化状态的平衡，进而改善氧化应激状态。最终达到防治HTG-AP的目的。然而，目前关于该领域的研究相对有限，未来需要开展更深人的研究以验证这些潜在的作用机制。
4 小结
随着社会经济的发展和饮食结构的改变， HTG-AP呈逐年上升趋势，造成了严重的社会及经济负担。本文基于中医“浊毒”理论探讨了HTG-AP 的发病机制，并深入探讨了黄连温胆汤在预防和治疗 HTG-AP 中的作用机制。创新性地提出“浊毒困脾”是HTG-AP发病的核心病机，并强调可采用黄连温胆汤以斡旋中焦，降浊解毒。对HTG-AP的防治和中医药的作用机制研究有着重要意义。