下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）指下肢动脉内膜发生粥样硬化（arteriosclerosis，AS）引起管腔狭窄，肢体供血不足的进展性疾病。ASO以肢体麻木、发凉，间歇性跛行，静息痛，皮肤破溃为主要临床表现，全球有数亿人遭受该病痛的折磨，严重者更是受到生命威胁^[1]。间歇性跛行作为早期临床表现，既是肢体动脉缺血的表现，也是患者就医的主要原因。现代医学认为ASO危险因素多，脂质渗入、内膜损伤反应、血栓形成和平滑肌增殖是主要病理改变，治疗方案以AS斑块形成的病理基础为切入点，即通过抑制炎症反应、修复内皮损伤、改善血液高凝状态、促进脂类代谢等减缓AS进程，或评估后手术治疗开通血运。基于目前腔内治疗尚存在膝下血管开通困难、术后再狭窄等挑战，以及化学药物增加肝肾代谢负担的现状^[2]，中医药方案通过早期干预，通脉和血，扶正祛邪，力求既病防变，收益或许更多。中医学认为ASO属“脱疽病”“脉痹”的范畴，其病因多责于饮食不节、外感寒邪、气血不足，其病机多归于瘀、痰、虚。奚九一教授最早提出ASO痰瘀致病的观点，本病患者多因虚成湿，湿凝聚成痰，痰血胶结于脉道，为瘀血，或痰郁化热、灼烁津血成瘀，湿、热、瘀三邪为主要病理因素^[3]。赵钢教授^[4]同样认为本病患者年老者居多，其气虚，其脉弱，无力鼓动血脉，致痰瘀病邪互结，闭阻脉络是本病的证结，临床遣方用药除活血化瘀外，强调痰与瘀共治。本研究结合赵钢教授临证应用经方经验，回顾大量桂枝茯苓方基础与临床研究后，采用加味桂枝茯苓汤治疗ASO，并取得较好效果，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月—2021年12月于我院确诊为FontaineⅡ期ASO、脱疽病、痰瘀阻络证患者48例，采用随机数字表法分组，偶数为治疗组（n=24），奇数为对照组（n=24）。本研究获得本单位伦理委员会批准（批号：HZYLLKT202101301），且所有患者均已签署知情同意书。

1.2 诊断标准与纳排标准

西医诊断标准：参照2015年中华医学会发布的《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》^[5]制定：ASO为下肢动脉硬化血管病变，主要包括下肢间歇性跛行、皮温降低、疼痛、甚至发生溃疡或坏死等临床表现。临床分期参照Fontaine分期标准，Ⅱa期：轻度间歇性跛行为主要症状（绝对跛行距离>200 m），皮肤温度降低或见皮肤脱屑，小腿肌肉萎缩，趾甲变形，足背和（或）胫后动脉搏动消失；Ⅱb期：中度-重度间歇性跛行（绝对跛行距离≤200 m）。

中医诊断标准：参照陈红风主编“十五”规划教材《中医外科学》^[6]中的脱疽病辨证论治作为诊断分型标准，痰瘀阻络证主症：患肢皮肤发凉、麻木、刺痛、苍白，跛行。兼症：皮肤干燥，肌肉萎缩，趺阳脉搏动消失。舌脉：舌质淡，舌边有瘀斑或瘀紫，脉弦滑。

纳入标准：1）符合中医、西医诊断标准；2）影像学检查显示下肢动脉的狭窄或闭塞，临床资料完整，诊断明确；3）年龄40~75岁；4）0.4≤踝肱指数（ABI）<0.9；5）合并糖尿病、高血压，但长期规律服药，血糖、血压控制在接近正常范围或处于正常范围；6）签署知情同意书，要求药物保守治疗者。

排除标准：1）对本组方药物过敏者；2）合并其他基础疾病，未规律服药者；3）合并其他系统严重疾病者。

1.3 研究方法

治疗期间，嘱患者科学减重，控制其他基础疾病，规律用药，每天进行标准Buerger运动10次。对照组口服盐酸沙格雷酯片（规格：100 mg×9 s，由田边三菱制药生产，注册证号：H20110398）100 mg，每天3次，连续治疗4周。

治疗组口服盐酸沙格雷酯片联合加味桂枝茯苓汤，方药如下：茯苓25 g，赤芍15 g，桂枝15 g，牡丹皮12 g，桃仁12 g，昆布15 g，水蛭10 g，由黑龙江中医药大学附属第一医院药局煎制，早晚饭后各温服200 mL，连续治疗4周。

1.4 观察指标

主要结局指标：症状总评分（皮肤温度感觉、皮肤色泽、疼痛、间歇性跛行距离及缓解时间评分的总和）及间歇性跛行距离测定均参照《动脉硬化闭塞症诊断及疗效标准（2016年修订稿）》^[7]。次要结局指标：1）下肢红外热像温度测定：检查室内静息调整10 min，充分暴露下肢被检部位，嘱患者站立于热像仪前1.5 m处，拍摄双下肢正立位体表热像图，使用多边形区域对称区域温度测量法，分别测量治疗前、后两组患者膝关节下5 cm的肢体平均温度；ABI测定：患者取仰卧位，用12 cm×40 cm大小气袖分别放置于患者双侧踝部及肘上2 cm，经彩色多普勒血流探测仪测量，得出踝动脉值/肱动脉收缩压值，即ABI。2）实验室指标：患者采血前清淡饮食，避免剧烈运动，分别于治疗前1天、治疗后第28天的早晨，采集受试者空腹静脉血2 mL，检测血脂四项及纤维蛋白原（Fbg），并计算动脉粥样硬化指数（atherogenic index，AI）=[总胆固醇（TC）－高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]/HDL-C。3）安全性指标：分别于治疗前、后采集患者静脉血，检查患者血常规，肝、肾功能、心电图，随时记录入组患者试验期间出现的不良事件及不良反应。

1.5 疗效评价标准

参照《动脉硬化闭塞症诊断及疗效标准（2016年修订稿）》^[7]中相关证候，包括皮肤温度感觉、皮肤色泽、疼痛、间歇性跛行距离及缓解时间，将治疗后/治疗前症状总评分，按照比值大小进行疗效评定。1）临床治愈：<0.3；2）显效：0.3～<0.6；3）有效：0.6～<0.9；4）无效：0.9～<1.0；5）恶化：≥1.0。

1.6 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行数据的统计分析，对于两独立样本间的比较，如果两独立样本均符合正态分布，使用独立样本t检验进行分析。对于计数资料间的比较，使用卡方检验，等级资料组间比较用Mann-Whitney U非参数秩和检验。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较分析

本研究共纳入48例患者，其中治疗组1例因无法获得联系而导致治疗中止；对照组1例因乳糜血而剔除数据；两组各1例因效果不佳拒绝继续用药，最终纳入治疗组22例，对照组22例。两组患者一般资料间均无明显差异（P>0.05，表1），具有可比性。

2.2 两组患者治疗后总有效率比较

治疗组患者总有效率为90.9%（20/22），明显高于对照组的81.8%（18/22），差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者症状总评分比较

治疗后，两组患者在症状总评分（皮肤温度感觉、皮肤色泽、疼痛、间歇性跛行距离及缓解时间评分的总和）、间歇性跛行距离均改善，且治疗组更明显，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

注：^a与对照组比较，P<0.05

注：^a与对照组比较，P<0.05；^b与治疗前比较，P<0.05

2.4 两组患者患肢红外热像温度、ABI比较

双下肢病变取较重一侧的数值，其中治疗组左下肢12例，右下肢10例；对照组左下肢13例，右下肢9例。治疗后，两组患肢红外热像温度、ABI水平均改善，且治疗组温度升高较明显，差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。

注：^a与对照组比较，P<0.05；^b与治疗前比较，P<0.05

2.5 两组患者AI、Fbg水平比较

治疗后，治疗组AI、Fbg水平均降低（P<0.001），对照组AI未见明显改善（P>0.05），对照组Fbg水平明显降低（P<0.05），且治疗组较对照组降低显著，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

注：^a与对照组比较，P<0.05；^b与治疗前比较，P<0.05

2.6 安全性评价及不良反应

本研究所纳入的全部病例在服药前后的血、尿常规，肝肾功能，心电图等，均未见明显异常，且未见不良反应发生。

3 讨论

脱疽病痰瘀阻络证的病机归结于痰浊胶滞，塞脉成瘀或瘀久成痰，痰瘀互结，致营血不达四末，脉络失养，闭厥麻木。中医学认为，性质沉浊、黏腻者谓之痰，其中ASO的病因当属无形之痰，随气机升降出入流行，病症多样。若痰湿痹阻胸脉，可见胸痛彻背，背痛彻胸之症；瘀阻于胞宫，可见少腹疼痛，子宫肌瘤，卵巢囊肿之类；壅塞于脉络，即见四肢麻木、疼痛之状。《黄帝内经》曰“血凝于肤者为痹，凝于脉者为泣，血凝于足者为厥，此三者，血行而不得反其空，故为痹厥”。营血流利可濡养四肢皮肤，若血脉滞涩，凝于经络，无以温分肉，则肢体发凉、麻木；无以肥腠理，则肢末瘦削，毛发稀疏。巢元方曾述诸痰者由血脉为病邪塑塞所得，饮水结聚久留不消散而成，以为津血同源，痰由津液水化生，瘀本于血滞，痰瘀互生互结。脉道瘀滞则津停液留，发为痰浊，如此往复，缠绵不愈；痰浊顽固不化，阻塞于脉道，致脉失条畅，碍气血循行，久则耗气伤阴。临床ASO患者以年长者居多，病程长，数症并见下，辨证施治之中当化痰祛瘀并重，祛瘀可生新，化痰以降浊，脉道通利则病痛除。

桂枝茯苓丸出自《金匮要略》，为治疗妇人素有癥块，经行腹痛的常用方，现已被灵活应用到多种周围血管疾病的治疗之中^[8-10]。桂枝茯苓丸治法为活血、化瘀、消癥。这里的“癥”，如巢元方所说：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化，与脏器相搏结所生也。其病不动者，直名为癥”，其性质有形且坚硬不移，可以表示淤血、虫积或肿瘤等的结聚，是为病理状态，在ASO发病中可以理解为血栓形成和脂质斑块堆积所致的结块。黄煌^[11]教授曾称桂枝茯苓丸为中国的阿司匹林，提出该方药临证有4个主证，腿证便是其一，即见下肢肌肤甲错，间歇性跛行^[12]。桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁，此原方五味，缓消癥块，以丸剂改汤剂，增势攻邪，加味昆布、水蛭以化老痰癖血，故加味桂枝茯苓汤以桂枝为君药温通经脉，助阳气生，则气机畅脉道运，津液行血脉通；臣药茯苓健脾以渗湿、化痰以利水，阻瘀血生成之源；桃仁、牡丹皮为佐药，一升一散，化瘀而不留滞，散血行瘀且兼清降瘀热，另辅以芍药祛瘀养血，使瘀血祛、新血生；加味昆布、水蛭二味为使药，增化痰祛瘀之力，引诸药入经通络。

诸多研究表明，桂枝茯苓丸组方中药物可多途径作用于AS进程，具有抗凝降纤，调节脂代谢，镇痛等的现代药理学作用。桂枝茯苓丸可升高大鼠血液纤溶酶原激活物（t-PA）活性，进而发挥抗血栓作用^[13]，还可改善胰岛素抵抗，调节脂代谢，其机制可能与其降低体重，升高性激素水平，进而改善内分泌功能有关^[14]。基础实验表明桂枝茯苓丸中有效成分，能降低家兔动脉AS斑点在总体血管表面积的比例，拮抗LDL的氧化修饰，抑制体外过氧化脂质形成^[15]。李宗友^[16]研究发现，桂枝茯苓丸联合降脂药总有效率优于单纯瑞舒伐他汀组，具有明显降低TC、LDL-C的疗效。代泽阳^[17]通过荟萃分析总结桂枝茯苓丸可作用多成分、多靶点、多通路，稳定AS斑块。陈志明等^[18]的临床观察表明，桂枝茯苓丸联合西药大黄碳酸氢钠片治疗痰瘀互结型高脂血症有效率可达90%。此外，李雪等^[19]研究总结桂枝中成分可通过调节动脉平滑肌Ca²⁺流入与释放、下调rho激酶信号分子等机制发挥血管舒张的作用。茯苓具有降低机体LDL-C、HDL-C及血糖水平的作用，其中，茯苓酸可能通过抑制p38/MAPK和激活Akt介导的NF-κB信号通路，进而抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞活化和炎症反应^[20]，茯苓总三萜可通过降低海马区门冬氨酸（Asp）和谷氨酸（Glu）含量发挥镇痛作用。吴玲芳等^[21]总结赤芍具有调节红细胞变形性，抑制血小板聚集等发挥抗血栓及稳定微循环作用等药理作用，其有效成分苯甲酰芍药苷可通过抑制氧化应激和炎性反应的方式有效拮抗AS进程，并通过抑制巨噬细胞浸润、血管新生内膜形成及Ⅰ型胶原增生，进而减轻管腔狭窄程度。丹皮主要成分苯乙酮类丹皮酚在调节血液循环方面与上述赤芍药理作用相当，且研究表明，丹皮酚与芍药苷配伍在降低动脉血栓的湿/干质量方面的效果更佳，证实对药使用对血小板黏附、聚集所形成的血栓的抑制效用^[22]。桃仁可降低Fbg、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高HDL-C，且赤芍-桃仁等量配伍可能发生协同增效^[23]。水蛭可通过抗凝血、抗血栓、抗炎、调节脂代谢等多种途径发挥抗AS作用^[24]。昆布的有效成分昆布氨酸，可降低大鼠脂质水平及收缩压值，保护循环系统功能^[25]。

本研究表明，经连续4周口服汤剂治疗、基础疾病控制和标准化Buerger运动后，两组患者的临床症状均较治疗前明显减轻，且中西医联合治疗效果明显优于单纯应用盐酸沙格雷酯片。首先，患者皮温感觉、皮肤色泽、疼痛的程度及缓解时间、跛行距离等多方面症状的改善，表明中医药干预ASO治疗，可令祛瘀降浊，脉络疏利，通则不痛，营血流畅，足以温分肉。其中，间歇性跛行距离作为FontaineⅡ期患者最为代表性的症状，经中西医结合治疗后，平均间歇性跛行距离（60~80步/min）较单纯西药组延长约100 m，表明中医药可有效挽救肢体不良事件。其次，客观指标上，下肢红外热像温度及ABI的升高，表明下肢循环血量的相对增加，直接反映下肢微循环状态的改善，瘀化浊祛，气机调畅，助营血通达四末，下肢有效循环血量增加，营卫相和，肢体温度恢复。此外，本研究中患者Fbg水平均下降，表明经药物治疗后，机体高凝状态缓解、血栓及斑块破裂风险的降低，可见大量祛聚化瘀之品，令脉络荡涤，管腔疏利，阻碍血液流行之病邪势力消散，瘀血散则难成浊。最后，既往研究已经证实，脂质比TC/HDL-C升高可增加胰岛素抵抗及冠心病风险^[26-27]，而AI与AS相关抗体如血清抗心磷脂抗体及抗β2-糖蛋白1抗体等水平呈正相关^[28-29]，本研究结果见加味桂枝茯苓汤组患者脂质相关比值AI水平下降，可以认为该组方中药有效成分可使机体脂质分布发生改变，糖脂代谢水平相对改善，血管壁脂质堆积减少，AS斑块病理进程得到有效抑制，表明方药“消癥化痰”，祛除阻塞于脉道膏脂痰浊之邪，助脉络舒畅同时可减消痰瘀互结病邪交增之力。ASO患者的血液高凝状态、血栓形成和脂质斑块堆积两大病理基础分别对应中医所指血瘀与痰凝，又皆为“癥”，加味桂枝茯苓汤可化痰祛瘀，活血消癥，疏利脉络，且本次研究所观察指标均见不同程度的正向调控结果，证实该组方可有效防治ASO。

综上所述，加味桂枝茯苓汤联合盐酸沙格雷酯片治疗ASO的疗效显著，可能是基于加味桂枝茯苓汤“活血化瘀消癥”，改善患者血液高凝状态、调节脂质水平、增加下肢血液灌流以及盐酸沙格雷酯片抑制病变血管收缩、血小板聚集、解除肌肉和血管痉挛状态的共同作用。由于本研究对受试患者总运动量及基础疾病用药情况监督不足，且样本量较小，最终纳入患者以FontaineⅡ期中Ⅱa期居多，试验结果可能受到影响，后期将完善研究方案，并从加味桂枝茯苓汤调控脂噬、炎症小体自噬等角度剖析药物作用于AS的具体机制，为中医药治疗本病供更多科学依据。

参考文献