糖尿病是常见慢性疾病之一，作为其并发症之一的足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病患者致残甚至死亡的重要原因之一。其主要症状包括：感觉神经减退迟钝、静息状态下疼痛、间歇性跛行和趺阳脉搏动减弱或消失以及局部皮肤溃疡或坏死等^[1]。国际糖尿病基金会估计，全球有4000万至6000万人受到DFU的影响^[2]，DFU具有难治愈、高费用、高残障率的特点。西医的治疗手段除有效控制血糖、抗感染、外科清创、血运重建外，还有截肢手术^[3-4]，而截肢手术严重影响患者的生活质量和生存压力。近年来，中医药在治疗DFU中取得较好的临床进展^[5-7]。活血生肌膏具有较好的养阴清热、活血生肌之功效，治疗效果显著，为临床治疗DFU提供了崭新的科学思路。本研究探讨在基础治疗下，活血生肌膏结合负压封闭引流技术（VSD）治疗DFU的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年1月我院收治的DFU患者50例，随机分为两组，即观察组和对照组，各25例，治疗过程无脱落。两组基线数据对比，各方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 诊断标准

西医诊断参考《中国糖尿病足防治指南2019版》的诊断标准^[8]，中医诊断参照《糖尿病足中医诊疗标准》^[9]。

1.3 纳入标准

1）符合上述诊断标准；2）糖尿病足Wagner分级为1~4级；3）意识清晰，依从性好，饮食控制良好，治疗全程需降糖治疗参与，且血糖控制平稳；4）无严重心、肝、肾等功能不全，无严重合并症等；5）对本研究情况清楚，自愿签署知情同意书。该课题已通过三亚市中医院伦理审批[批件号：2021（科研）006号]。

1.4 排除标准

1）过敏体质、不耐受或药物过敏情况；2）凝血功能障碍、贫血者；3）智力低下、认知障碍者；4）糖尿病妊娠期，严重糖尿病并发症包括酮症酸中毒等；5）影响创面愈合的合并症，如营养不良、肿瘤、正在放化疗期间等。

1.5 脱落标准

1）试验中出现严重的合并症或不良反应；2）依从性差；3）主动退出试验或要求使用其他治疗方法。

1.6 研究方法

将纳入本研究的受试者按随机数表法分为观察组（活血生肌膏组）和对照组（VSD负压组），分别予组间平行对照及组内治疗前后对照。评估者及受试者进行盲法设计以减少试验结果的偏倚；同时确保操作、观察、统计人员三方分离，彼此独立。

1.7 治疗方法

参考《中西医结合防治糖尿病足中国专家共识》^[10]，两组患者均针对原发病进行基础治疗。伴发下肢缺血者，予以药物或腔内治疗促进肢体血运。有明显感染者，根据药敏试验，选用合适的抗生素控制感染。

1.7.1 对照组

采用清创术+常规VSD，即创面物理清创后，创面覆盖VSD负压装置，注意测试负压封闭引流是否通畅。对照组在使用VSD负压装置1~2周后根据肉芽及窦道情况进行处理，若创面肉芽新生及无窦道的情况，可拆除VSD负压装置；若创面肉芽暂无新生或有窦道的情况，继续二次使用VSD负压封闭术，直到创面新生肉芽出现则可拆除VSD负压装置。无明显坏死组织者，在创面覆盖灭菌型凡士林纱布块（生产厂家：绍兴福清卫生用品有限公司，生产规格：5 cm×10 cm，生产代码：30108R，生产批号：222091605）；无菌敷料包扎。隔日换药，治疗60 d。

1.7.2 观察组

予清创术+常规VSD+活血生肌膏。清创术+常规VSD同对照组。活血生肌膏方药是海南省热带中医骨科带头人闫兆东的验方（发明专利号2022112158203），具体方药为：当归80 g，生地100 g，血余炭50 g，紫草80 g，血竭20 g，龟板105 g，海螵蛸90 g，煅石膏粉525 g，炉甘石粉280 g以及辅料黄蜡900 g，白蜡900 g，香油1800 g。制备流程如下：1）取香油1000 g下锅（选用不锈钢锅），文火熬煮1 h后取血余炭下锅；2）熬煮30 min后，将血余炭取出并研细，待其呈膏状后得到血余膏；3）取龟板下香油锅，文火熬煮约30 min成栗子皮色后添加香油500 g，取生地下锅文火熬成焦枯色，再加入当归、紫草后继续熬枯后使用纱布过滤诸药渣；4）再取香油300 g加入所述香油锅内，倒入炉甘石粉、生石膏粉以及海螵蛸粉，用文火再熬煮90 min；5）另起一锅将黄蜡、白蜡下锅内，熬至无泡沫状态，用纱布过滤于香油锅中，熬煮10 min后熄火；6）使用金属搅拌条不断地搅拌至温度60℃，加入上述血余膏和血竭后，继续文火熬煮收膏，中间不停搅拌以防粘锅，待炼到滴膏滋不扩散，结为水珠状方能成膏。制备完成后用500 ml的高温消毒过的容器装盛密封，冷却至常温37℃。

1.8 观察指标

1.8.1 术后创面评分

1）2分：创面呈红色，渗出少，肉芽组织呈鲜红色；2）1分：创面呈粉色，血清样渗出较少，肉芽组织水肿呈粉色；3）0分：创面呈晦色，脓性分泌物或血清样渗出较多，无明显肉芽组织。分数越高表明恢复情况越好^[11]。

1.8.2 恢复状况

比较两组溃疡愈合率、溃疡面积和深度、新生上皮出现时间。溃疡愈合率越高、面积越小、深度及新生上皮出现时间越短表明患者创面恢复越好。采用InSight创面3D拍照测量系统测量创面的面积和深度。

1.8.3 疼痛评分

采用视觉模拟评分法（VAS）评估两组患者创面疼痛程度，将评分尺背面朝向患者，将游标指向反映疼痛的位置，以此来确定患者的VAS评分实际值。分数0~10分，分值越高，表示疼痛程度越重^[12]。

1.8.4 炎症相关指标

C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）。

1.8.5 生活质量评价

采用健康调查简表（SF-36）评估生活质量。36个条目可分为生理健康和精神健康两大类以及8个维度。每个维度最高分为100，最低分为0，分数越高，表示生存质量越好^[13]。

1.8.6 安全性评价

记录用药期间可能出现的药物过敏、皮肤瘙痒、伤口感染、溃烂等不良反应。

1.8.7 疗效评定标准

显效：弥漫红肿完全消失，创面组织间隙封闭，创面愈合率≥80%；有效：肢体弥漫浸润性红肿明显缓解，部分肉芽新生，40%≤创面愈合率≤79%；无效：肢体肿胀、创面未见任何改变，有加重趋势，创面愈合率＜40%。创面愈合率=[（治疗前创面面积－治疗后溃疡面积）/治疗前创面面积]×100%；总有效率=（显效+有效）/总数×100%^[14]。

1.9 统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。组内比较使用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用卡方检验；等级资料采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后创面评分比较

治疗前，两组患者创面评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后60 d，两组患者创面评分均较治疗前升高，外敷膏药后且观察组降低幅度优于对照组（P＜0.05）。见表2。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.05

2.2 两组治疗前后溃疡愈合率、溃疡面积和深度、新生上皮出现时间比较

两组治疗前溃疡面积及深度差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组溃疡面积及深度均显著降低（P<0.01），且观察组新生上皮出现时间、溃疡面积及深度较对照组均显著降低（P<0.01），溃疡愈合率明显升高（P<0.01）。见表3。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.05

2.3 两组治疗前后VAS 评分比较

两组治疗前VAS疼痛评分比较无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后VAS疼痛评分均较治疗前下降（P<0.01），且观察组的VAS疼痛评分低于对照组（P<0.01）。见表4。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.05

2.4 两组治疗前后CRP、IL-6、TNF-α 水平比较

两组治疗前CRP、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后CRP、IL-6、TNF-α 指标值均较治疗前明显降低（P<0.01），且观察组CRP、IL-6、TNF-α 水平均低于对照组（P<0.01）。见表5。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.01

2.5 两组治疗前后VEGF、TGF-β1、b-FGF水平比较

两组治疗前VEGF、TGF-β1、b-FGF值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后VEGF、b-FGF值均升高，TGF-β1值均降低（P<0.05）。且观察组VEGF、b-FGF值高于对照组，TGF-β1水平低于对照组（P<0.05）（见表6）。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.05

2.6 两组生存质量评分比较

两组治疗前SF-36评分比较无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后SF-36评分均升高，且观察组的SF-36评分高于对照组（P＜0.01）（见表7）。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组比较，P＜0.01

2.7 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率为96.0％，高于对照组的68.0％（P＜0.05，表8）。典型病例见图1。

注: ^a与对照组比较，P＜0.05

3 讨论

研究表明25％的糖尿病患者存在发生DFU的风险，其中14％～24％的糖尿病患者需截肢，而50% 的患者截肢后只有5年的存活期^[15-16]。中医将该病归属于“脱疽”“筋疽”等范畴，阴虚夹湿热毒证为该病的常见证型^[17-18]。其病机为湿热遏阻，导致阴亏脉阻、气滞血凝，故治疗该病当以活血解毒、收湿敛疮、祛瘀生肌为法^[19-21]。中药含有多种生物活性成分，可作用于多靶点，共同发挥疗效^[22]。既往报道证实DFU患者采用VSD治疗的疗效，在有效性和安全性方面均优于常规换药，可促进创面快速愈合^[23-24]。活血生肌膏中，生地本为清热凉血药，其下油锅熬成焦枯色后，去性存用，性味由甘寒变为甘温，与当归共谱滋阴补血活血、生肌长肉、养阴止痛之功，为君。血竭敛疮生肌，紫草凉血解毒，为臣，助力当归、生地活血化瘀、定痛。煅石膏收湿敛疮；海螵蛸收敛止血止痛、收湿敛疮；龟板原味甘咸，性寒，下油锅熬煮成栗子皮色后，增加滋阴补血止血功能；炉甘石收湿止痒、敛疮，拔毒生肌；四药辅佐君臣止血、止痛、生肌敛疮。血余炭收敛止血、化瘀，为使。诸药合用，使新血生，瘀血散，疼痛止，腐肉除，新肉长，伤口合。上述中药通过油炸熬制后，能更好地释放药物的有效成分，增强整体药物的助阳作用，肤温升高的同时，促进局部新陈代谢与固涩收敛。封闭负压引流通过祛除创面渗液，局部加压，使得中药与溃疡充分接触融合，促进药物的渗透力度及深度，有效阻挡外界邪气侵入，推动创面愈合。VSD还可促使毛细血管床开放，可改善双下肢微循环，利于下肢血运的重建，也能够有效地营养神经，同时有助于神经传导速度的恢复^[25]。因此，活血生肌膏与VSD联合使用，可发挥协同增效作用，共同促进DFU神经病变及溃疡的改善。

本研究数据显示，治疗后观察组患者术后创面评分、溃疡面积和深度、新生上皮出现时间、CRP及IL-6、TNF-α水平均较对照组降低（P＜0.05），SF-36评分、溃疡愈合率及总有效率比对照组高，由此可见活血生肌膏联合VSD可较好地改善糖尿病足患者的术后创面、溃疡面积、降低血清炎症因子及新生上皮出现时间，提升患者的生活质量。观察组VEGF、TGF-β1、b-FGF检验水平等指标均优于对照组（P＜0.05），均提示该治疗方法可促进局部微循环，改善神经病变情况。期间未见药物过敏、皮肤瘙痒、伤口感染等不良反应，安全性好。

糖尿病并发症的发生主要由糖基化物造成，高糖的持续状态引发机体多种蛋白质非酶糖基化形成糖基化终末产物（AGEs）^[26-27]。本次研究结果发现，活血生肌膏联合VSD可有效促进DFU患者的创面血管新生和炎症因子相关指标水平，其可能与活血生肌膏中药的有效成分有关，如生地地有效成分生地梓醇等对 AGEs 的生成具有抑制或清除作用^[28]。过多或持续存在的中性粒细胞胞外诱捕网，可导致DFU创面愈合迟缓^[29]，紫草的主要成分为紫草素，其通过抑制炎症介质的分泌，产生细胞因子和表皮生长因子，促进成纤维细胞增殖和迁移，具有杀菌、抗炎、促进伤口愈合、抗氧化和抗感染等作用^[30-31]。海螵蛸的有效成分多糖CPS-1能够推进内皮细胞生长因子和血小板源性生长因子的表达，加快溃疡的愈合修复过程^[32]。煅石膏的有效成分碳酸钙，可有效缩短凝血时间，加快细胞的分裂生殖^[33]。

综上所述，DFU的发病机制可能与炎症因子及生长因子相关指标水平有关，活血生肌膏联合VSD可促进创面血管新生，改善DFU患者症状、提高创面愈合率和生活质感，降低截肢率及再住院率，减轻患者经济负担，疗效稳定，不良反应少，值得临床进一步推广和应用。

参考文献