胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指胃肠动力障碍、胃内容物反流入食管，以胃脘灼痛、反酸、吞咽困难为主要临床症状的一种疾病，现代医学将其分为非糜烂性反流病（non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和Barrett食管（barrett's esophagus，BE）^[1]。目前，临床上针对GERD的治疗多采用质子泵抑制剂、促胃肠动力药、抗酸药物等^[2]，虽能暂时控制患者的临床症状，但长期效果欠佳，且易导致消化不良、维生素和电解质缺乏及细菌感染等不良反应^[3]。中医药可通过调控CaM/MLCK（Ca²⁺钙调素复合物/肌球蛋白轻链激酶）、SCF/c-kit（造血干细胞因子/酪氨酸激酶）、5-HT（血清素）、p38MAPK（丝苏氨酸蛋白激酶）、LPS/TLR（脂多糖/Toll样受体）等相关信号通路，多靶点、多途径改善患者症状，从而起到治疗GERD的目的。

1 食管下括约肌功能

食管下括约肌（low esophageal sphincter，LES）作为食管胃结合部的关键抗反流屏障，对于防止胃内容物反流入食管起着至关重要的作用。然而，反复胃扩张会导致LES受损，从而引发LES的暂时缩短现象进一步发展，引起胃内容物反流入食管。随着研究人员对GERD发病机制的深入挖掘，目前广泛认为LES的短暂自发松弛是引起GERD反流症的重要机制之一，可归因于LES的长度缩短和静息压降低^[4]，中医药可通过调节CaM/MLCK、SCF/c-kit等信号通路来恢复LES功能，进而调节食管平滑肌的收缩，以改善GERD的反流症状。

1.1 CaM/MLCK信号通路

CaM/MLCK信号通路是调节平滑肌收缩的经典通路之一，此通路中的钙调素（calmodulin，CaM）是一种钙结合蛋白，它能够通过结合钙离子从而调节平滑肌细胞的多种生物过程。肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）能够磷酸化肌球蛋白中的轻链，从而控制肌球蛋白的收缩。在CaM/MLCK信号通路中，钙离子与钙调素结合形成CaM-Ca²⁺复合物，该复合物能够激活MLCK，使其磷酸化肌球蛋白轻链，从而引发肌肉收缩以及其他相关的细胞功能调节。

李亦凡^[5]研究发现，和中健脾方可通过上调CaM/MLCK信号通路主要蛋白及mRNA的表达，明显改善混合RE模型大鼠食管组织黏膜病理损伤，对混合反流性食管炎模型大鼠起到一定治疗作用。程正义等^[6]研究发现，通降颗粒通过影响RE肝胃不和证模型大鼠食管组织中CaM、MLCK蛋白及其基因的表达，可增强模型大鼠胃肠动力，进而改善模型大鼠RE症状。

1.2 SCF/c-kit信号通路

LES收缩功能受很多因素影响，其中Cajal间质细胞（ICCs）就是控制LES收缩活动的重要因素之一。ICCs主要集中在胃食管连接处，是一种周期性自发除极并产生起搏电位的起搏细胞。研究发现几乎所有消化道动力障碍都会出现ICCs的损伤和或丢失^[7]，且ICCs减少是食管下括约肌压力降低和食管远端动力减弱的重要原因^[8]。ICCs表面特异性表达的c-kit受体（干细胞因子受体）是ICCs的特异性标记物，而由平滑肌细胞和神经元产生的干细胞因子（stem cell factor，SCF）是c-kit的自然配体。通过SCF与c-kit受体特异性结合进而激活SCF/c-kit信号通路，这对于ICCs的正常发育、成熟和表型维持至关重要。研究显示，中医药可通过调节SCF/c-kit信号通路促进ICCs恢复正常功能，对胃食管反流病的症状和发展产生积极的影响。

刘琰等^[9]研究发现，活血通降方通过降低LES中ZAK表达，抑制p-ERK表达，进一步激活SCF/c-kit信号通路，促进食管动力及胃动力，从而治疗RE，且以高剂量效果更好。陈健海^[10]研究发现，中药六君子合旋覆代赭汤通过促进c-kit、SCF mRNA及其蛋白的表达，以维持SCF/c-kit通道的正常功能，使得受损的ICCs恢复正常，进而通过ENS-ICC-SMC信号网络调节LES功能，从而起到抗反流作用。陈家坤^[11]研究发现，背俞指针疗法可通过调控SCF/c-kit/ICC信号通路的mRNA基因水平、蛋白水平的表达及细胞形态的改变，促进RE的胃肠动力恢复。

此外，江国华等^[12]研究发现，柴胡舒肝散可通过降低5-HT分泌转运，激活5-HT4R/AC/PKA/Ca²⁺平滑肌松驰信号通路，改善RE食管黏膜损伤。

2 调控食管组织上皮细胞增殖与凋亡

正常食管的鳞状上皮细胞通常处于静默状态，而GERD的反流症状会刺激食管上皮细胞增强其增殖和修复能力，进而使其具备更强的生长能力。时间越久，食管上皮细胞的反应增殖能力越强。早期研究发现，从正常食管→反流性食管炎→Barrett食管→食管腺癌的疾病发展进程中，食管上皮的细胞增殖率呈逐渐上升趋势，胃内容物如酸或胆酸可诱导体外培养的Barrett食管细胞及食管腺癌细胞的增殖率显著升高^[13]。中医药治疗可通过调节PI3K/Akt、p38MAPK等信号通路调节食管组织上皮细胞增殖与凋亡，缓解食管炎症状，防止病情恶化。

现代研究表明，PI3K/Akt信号通路在正常食管转变为食管腺癌的进展中扮演着关键角色。当磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）被异常激活后，会催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），PIP3进一步激活蛋白激酶B（Akt），激活的Akt通过调节多种下游效应蛋白，进而参与细胞增殖、细胞周期调控、蛋白质合成、细胞迁移和侵袭等生理过程。越来越多的研究表明，PI3K/Akt信号通路与食管组织上皮细胞的增殖和凋亡密切相关，并且通过抑制PI3K/Akt通路，可有效抑制食管腺癌细胞的增殖分化^[14]。

张锋利等^[15]发现，桔梗枳壳汤加味可通过抑制PI3K/Akt信号通路激活，降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）含量，进一步抑制食管组织上皮细胞的增殖，从而改善RE所致食管病变。祁永福^[16]研究发现，疏肝和胃降逆颗粒可通过调节PI3K/AKT/FOX04/NF-κB/TNF-α信号通路的表达，进而改善RE病理损伤，缓解反流症状。王蕊等^[17]研究发现，启膈散通过调控食管癌EC9706细胞miR-133a/PI3K/Akt信号通路甲基化，促进miR-133a的表达，并抑制PI3K/Akt信号通路的激活，进而抑制食管癌EC9706细胞的生长。

除此之外，黄启婷等^[18]研究发现，降逆护膜汤可通过抑制p38MAPK信号通路的磷酸化水平，提高bcl-2/bax表达量来发挥抗食管上皮细胞凋亡作用，进而修复食管破损黏膜，预防Barrett食管和食管腺癌的发生。

3 改善食管内脏高敏感

食管内脏高敏感指食管在受到物理、机械或化学性的损伤时的过度反应，表现为对疼痛刺激的敏感性增高，或对低于疼痛阈值的生理性刺激感到不适或反应强烈，是GERD的重要病理生理机制之一^[19]。且食管内脏高敏感可进一步导致食管括约肌功能障碍和疼痛敏感，促使胃酸和胆汁倒流至食管。其具体机制目前尚未完全清楚，但已有多种细胞和分子生物学机制得到了研究和证实。中医药治疗可通过调节TGR5/TRPA1、MC-PAR-2-TRPV1等信号通路来调节食管内脏高敏感性，缓解患者不适症状，达到治疗GERD的目的^[20]。

瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）和瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是TRP瞬时受体电位通道家族中的成员，其家族蛋白与疼痛相关通路表达密切相关，可对多种刺激作出反应，包括热刺激、酸性环境、机械刺激等。近期研究表明，食管内TRPV1的表达与食管高敏感和烧心症状密切相关，当胃酸反流入食管时，TRPV1信号通路会被激活，导致食管神经纤维的兴奋，从而引起疼痛及不适感。研究还发现TRPV1的激活可导致迷走神经的兴奋和炎性介质的释放，进而增加食管痛觉传导的敏感性^[21]。TRPA1是TRPV1的受体之一，其所介导的通路同样能够引起内脏敏感性及感觉异常的情况^[22]。当TRPV1和TRPA1的激活形成正向联动效应时，会加重炎症及机体疼痛感^[23]。刘凡等^[24]研究发现，半夏调中颗粒可通过调节NERD大鼠食管组织中的MC/PAR-2/TRPV1信号通路，进而下调CGRP、SP等神经递质的表达水平，从而缓解NERD模型大鼠的食管内脏高敏感状态。周易等^[25]研究发现，清郁和降汤可有效抑制RE大鼠TGR5/TRPA1信号通路的表达，减少5-HT释放，进而降低RE大鼠食管敏感性，缓解RE相关症状。贾越博等^[26]研究发现，疏肝降逆和胃方可通过抑制NGF/TrkA信号通路的表达，改善NERD肝郁气滞证大鼠的内脏超敏反应，降低中枢敏化，进而起到治疗目的。

4 减轻食管黏膜炎症反应，修复食管黏膜损伤

食管上皮黏膜是由上皮层、黏膜下层、外膜层三层组织而构成的天然的屏障，其功能是保护食管免受外界刺激。GERD患者的食管上皮黏膜在胃内反流物质（如胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胆汁等）刺激作用下，激活炎性免疫细胞，分泌多种炎症介质，引起食道上皮损伤^[27]。食管黏膜损伤则诱发GERD的相关临床症状（烧心、胸骨后灼痛等）及并发症（如食管蠕动障碍、上皮化生，甚至癌变）^[28]。且炎症级联反应一旦发生，促炎介质便可引起食道上皮黏膜进一步的损伤及病变。现代研究表明，中医药可通过调节LPS/TLR4、TLR4/NF-κB、NLRP3/Caspase-1等信号通路来调节相关炎症因子水平，减轻食管炎症反应，修复食管上皮黏膜损伤，改善反流症状，达到治疗GERD目的。

4.1 TLR4相关信号通路

Toll样受体4（TLR4）是细胞膜的表面受体之一，其通过识别病原体细胞壁的脂多糖（LPS），进而诱发机体产生免疫炎症反应。当LPS与TLR4结合引起IκBα降解后，IκBα与核因子（NF）-κB结合的二聚体解离，进而导致NF-κB信号通路激活，诱导炎症因子的表达，介导炎症反应^[29]，而炎症因子的上调通过直接或间接作用进一步激活NF-κB通路^[30]。随着NF-κB活化通路，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌也随之增加，诱发炎症反应，进而损伤食管上皮黏膜^[31]。

中医药可通过抑制TLR4相关信号通路，减轻食管黏膜炎症反应，改善食管黏膜损伤。

刘亚婷等^[32]研究发现，旋覆代赭汤能够减轻RE模型大鼠食管黏膜的损伤，抑制LPS/TLR4/NF-kB信号通路的表达，促进食管黏膜损伤的恢复。黄雨晴等^[33]研究发现，清郁和降汤可抑制食管组织中LPS/TLR4/NF-κB信号通路的表达，减轻食管炎症，增强食管上皮屏障功能，同时减轻RE大鼠食管黏膜损伤。

4.2 NLRP3/Caspase-1信号通路

NLRP3/Caspase-1信号通路是由免疫炎症信号转导的通路，主要参与机体炎症反应。其NLRP3炎性小体是该通路的重要组成部分之一，由NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关斑点样衔接蛋白（ASC）和半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase-1）组成，可诱导相关炎症因子的成熟、释放，进而引起炎症反应，参与疾病的发生发展过程^[34]。当机体细胞受到感染或其他刺激后，ASC可连接上游的NLRP3和下游的Caspase-1，进而聚合成大分子NLRP3复合物。激活后的NLRP3炎性小体可使Caspase-1前体裂解为有活性的Caspase-1，从而执行细胞程序，将IL前体进行分解剪切，产生相应的成熟炎症因子，诱导炎症发生和细胞死亡^[35-36]。

徐心怡等^[37]研究发现，祛瘀护膜剂可通过抑制NLRP3信号通路的过度激活，下调Caspase-1的表达，降低IL-1β、IL-18水平，拮抗食管炎症反应，从而改善食管上皮损伤、修复食管黏膜，促进RE大鼠食管黏膜的愈合。柳媛等^[38]研究发现，旋覆代赭汤可下调炎症小体蛋白组分中NLRP3、Caspase-1的表达，进而抑制NLRP3/Caspase-1信号通路的激活，降低炎症因子IL-1β的含量，拮抗食管炎症反应，减少食管炎症损伤，达到治疗RE目的。

黄雪等^[39]研究发现，祛瘀护膜剂可能通过抑制TGF-β1/p38MAPK信号通路的过度激活，在食管黏膜修复的过程中调控TGF-β1的表达，从而促进大鼠RE的黏膜愈合。刘琰等^[40]研究发现，活血通降方可缓解RE大鼠食管黏膜炎症，提高食管黏膜抗氧化性，调节相关炎症因子水平，修复食管损伤，其机制可能与激活xCT/VEGF-B/GPX4信号通路与影响食管细胞铁死亡相关。徐明英^[41]研究发现，旋覆代赭汤可以抑制RE大鼠食管黏膜炎症，其机制可能是通过增加ChAT含量，激活胆碱能抗炎通路，抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的释放，改善食管下括约肌功能，促进食管黏膜修复。

5 小结

本文综述了中医药在治疗GERD中的应用，特别是在信号通路研究方面，发现中医治疗理念与GERD的病理机制存在显著的相关性。如旋覆代赭汤作为治疗GERD的代表方剂，体现了脾胃气机升降的中医理念^[42]。方中旋覆花和代赭石的配伍，共同作用于肝胃经，具有平肝降逆、补中下气的功效。《本经》云旋覆花“主结气，胁下满······补中，下气”^[43]，与代赭石配伍以达到调和脾胃、平肝降逆的目的。半夏主“下气”即降气，主要为肺气以及胃气的降逆^[44]，与性质沉降之旋覆花、赭石配伍，共奏降逆下气之功。且《本经》提到人参的“开心”之效，实际指“开通枢纽”之意^[45]，即以人参建立中气，使脾胃之气健运，复其升降斡旋之职，呕利皆可止，心下痞满自消。在中医理论的指导下，上述研究揭示了旋覆代赭汤通过调节关键信号通路，如SCF/c-kit、LPS/TLR4/NF-κB、TLR4/NF-κB、NLRP3/Caspase-1及胆碱能抗炎通路等，可起到调节LES功能，减少食管炎症损伤，促进食管黏膜损伤恢复的功能。此外，旋覆代赭汤能够明显增加线粒体数量，促进线粒体能量代谢，减少线粒体结构损伤^[46]，以及提高食管黏膜细胞膜Na-K-ATP酶及Ca²⁺-ATP酶的活性^[47]，促进线粒体能量ATP的生成代谢，为食管黏膜修复创造了条件进一步证实了气机升降与线粒体能量代谢的密切关系。这一发现不仅从现代机制的角度阐释了旋覆代赭汤治疗GERD的作用途径，再次强调“胃虚气逆”作为GERD关键病机的重要性。

如今，人们的生活压力与日俱增，长时间的高压状态和饮食不节、作息混乱都会造成脾气亏虚，伤及后天之本，酿生痰瘀，引发GERD。在临床中，中医药注重和胃降逆、调畅气机、燮理阴阳，能通过调节多种信号通路，达到缓解症状、治疗GERD的目的。未来中医药的科研应坚持中医基础理论的指导，寻找中医与西医的结合点，利用现代医学的指标来探索中医理论的实质^[48]，为GERD的治疗提供了新的视角和可能，给患者带来更加精准和有效的治疗方案。

参考文献