胆石症是临床上常见的胆道疾病，主要表现为胆囊或胆道内形成石头，临床表现多样化，可能导致胆囊炎、胆管炎、胰腺炎等并发症。近年研究表明，全球的胆石症患者数量呈上升趋势，约占全球成年人口的10%~20%；欧美人为10%~15%，亚洲人为3%~15%，非洲人不到5%^[1]，国内的胆石症发病率已经超过10%，且随着人口的老龄化、饮食结构的改变，其发病率还在逐年上升^[2]。胆石症在成人尤其女性中发病率较高，且多为中老年女性。有学者调查西藏部分地区农牧民胆结石情况，发现女性诊断率占确诊人群中的66.2%^[3]。

其临床表现与结石的部位、胆道通畅程度、炎症有关，临床上典型的右上腹绞痛症状少见，多数患者表现为腹胀、反酸等症状。西医对于有症状或高危因素的胆囊结石，首选胆囊切除术治疗。但部分接受手术治疗的患者可因肠道重吸收胆汁酸减少出现如胆源性腹泻、消化不良等症状，中药不仅可以改善以上症状，还可预防术后肝内外胆管中复发的小结石等情况。近年来，随着对中医药理论和临床实践的深入研究，中药治疗胆石症与胆道感染的疗效和安全性得到了广泛认可。

1 胆石病危险因素

1.1 外源性风险因子

logistic回归分析结果显示，胆固醇结石与异常新陈代谢之间有深刻联系^[4-5]。肥胖患者或饮食不健康人群可出现胆石或出现胆石样症状。血液中高水平胰岛素常与肝脏摄取胆固醇增加、胆汁分泌增加等有关。现代人营养过剩和缺乏体育活动也会增加肝脏负担，进而影响胆固醇的合成，从而大幅增加罹患高脂血症及胆结石的风险^[6]。

快速减肥与结石的形成之间存在关联，并增加胆道不适症状和切除胆囊的风险^[7-8]。较高的减肥率、长期隔夜禁食、胆囊运动减退以及热量和纤维摄入量减少也是减肥手术后胆囊结石形成的高危因素。一例关于甲状腺功能亢进合并胆结石的案例报道发现甲亢可能通过影响胆固醇代谢诱导结石形成^[9]。处于妊娠状态的女性易罹患胆囊结石，这与体内激素的变化有关，其中60%的女性在产后发现胆结石消失，这表明怀孕可以是一个短暂的结石形成状态。

1.2 遗传风险因子

除了上述列出的危险因素外，胆结石形成的遗传易感性是显而易见的。多个致石基因变异与胆囊结石形成之间的联系已被发现，并表明促成基因高度异质性，迄今已鉴定出25个致石性基因。

全基因组关联研究^[10]发现，ABCG8的变异是人类最常见的遗传风险因素。其与UDP葡萄糖醛酸基转移酶中UGT1A1基因的Gilbert变体同为男性的主要危险因素，这两个基因赋予了15%的人群胆结石的风险。一些致石基因的突变可能是胆囊结石形成的原因。相反，其他相关基因，如载脂蛋白、核受体基因的多态性等，可能只在主要遗传风险因素的设置下才会出现致石效应。

2 胆固醇胆结石的发病机制研究

胆固醇结石的形成与机体胆道内胆固醇稳态失衡有关，其中胆汁中胆固醇溶解度降低造成胆固醇比例升高。它们共同促进了胆固醇结晶和结石的形成。

2.1 肝胆固醇高分泌

胆汁内的胆固醇主要来源于肝脏，通过胆固醇反向转运产生的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和乳糜微粒，这些途径对成石性胆汁形成的贡献尚不清楚。胰岛素抵抗通过肝细胞转录因子蛋白O1的异常调节，诱导ABCG5和ABCG8促进胆汁胆固醇分泌。这一机制可能解释了糖尿病患者胆囊结石的高患病率。核受体和肝X受体在胆固醇和胆盐的稳态中起着关键作用。这些核受体、转运体和激素在人类胆囊结石发病机制中的作用还有待研究。

2.2 胆汁过饱和

过饱和的胆汁常显示胆固醇超载，过饱和的胆汁与其肝脏中胆固醇有关，这些胆固醇在平衡时不能被溶解在胆汁中。过饱和是由于来源增加和比例失调。

2.3 胆囊运动减退

早期胆囊结石的形成损伤了胆囊的排空功能，主要是因为胆囊上皮细胞从过饱和胆汁中摄入大量胆固醇，并将其转化为胆固醇酯储存在黏膜层和固有层中，使平滑肌细胞的肌膜僵硬，扰乱信号转导。

另一个早期事件是胆囊壁的慢性炎症反应结石性胆汁。虽然无菌性炎症已被假定，但胆囊中的微生物菌群也有概率引发炎症。慢性炎症常刺激胆囊壁，促使黏膜细胞不断坏死、脱落，纤维组织增生导致胆囊纤维化，两者均可致胆囊收缩性下降。因此，胆囊腔内长期贮存含有过饱和的胆固醇的胆汁易促进胆固醇结晶的生成。

2.4 肠道因素

胆囊运动的减缓衰退也会导致部分肝脏分泌的胆汁直接进入到肠道。这导致胆汁盐的细菌分解代谢增加，进而提升了胆汁脱氧胆酸盐的浓度，促使分泌胆汁量增加和胆固醇结晶加快。肠道微生物群和免疫系统对胆结石的效应尚待明确。

3 胆色素结石的发病机制研究

胆红素异常代谢引起的色素结石，黑色或棕色素结石患者的胆汁中含有过量的未结合的胆红素。黑色素结石形成于未感染的胆囊，特别是胆红素浓度升高的患者中。黑色素结石是由纯胆红素钙、未结合胆红素等复合构成。胆红素钙也可能为胆固醇结石的病灶源。

棕色色素结石主要由未结合胆红素的钙盐组成，并含有胆固醇、色素、胆盐等残留。胆道各部位均可形成棕色色素结石。胆管阻塞引起的胆汁淤积和胆道感染，尤其是大肠杆菌感染，是两个必要条件。大肠杆菌导致胆红素葡萄糖醛酸生成非结合胆红素。未结合胆红素不溶于水，易形成胆红素钙，聚合成褐色色素结石。黏液凝胶捕获这些复杂的沉淀，并促进其演变成结石。

4 中药治疗胆石病的研究现状

在传统医学中，很早以前就对胆胀的文字记载。《灵枢》曰：“胆胀者，胁下痛胀，口中苦，善太息”。如今，在与现代医学结合后，对于胆胀有了新理解，量化了胆石症的中医症状，明确胆石症分型，不断深化对胆石症的认识，为治疗提供清晰的思路。

胆囊结石在临床上主要治疗方式为手术和药物溶石。进行胆囊切除术后，易出现腹泻、上腹部不适等症状，还有研究认为胆囊切除还与肠癌发病相关，而中药对于胆石症，在减少症状以及改善患者远期预后优势明显，对于小结石或泥沙样结石的患者，包括肝内外胆管结石，均可辨证治疗，也能有效预防结石的再发生。

而现代中医大家对胆石症也有不同的治疗思路，饶显俊等^[11]提及谢晶日教授认为胆石不限于胆腑，还则之胃脾肝三脏，提出了“土木升降相因”理论。谢晶日认为现如今本病高发无外乎两点，其一饮食不节；其二七情所伤，以致肝失疏泄。肝脾两脏相互影响，导致胆腑失调，通降失常。因此，谢晶日选用柴胡、香附、青皮三味，柴胡入肝经以升发肝气。对于疼痛剧烈者，添川楝子、元胡、茴香等，同时重视升发脾阳，增党参、黄芪等，使中焦升降协和。综上，通过升发肝脾，开郁和中，使土木升降调和，恢复中焦气机条达，达到“肝气疏，脾运复，胆气通，胆胀除”的疗效。

杨雪梅等^[12]提及贺松其教授基于岭南地区气候特点认为结石病多责于湿热内蕴，多淤多虚，总属肝病传脾，虚实夹杂。因此，贺松其重视“湿、热、淤、虚”四点，提出临证选用“理气、化瘀、除湿、活血、补虚、止痛”等治疗大法，同时应用岭南特色药物，如溪黄草、地耳草等，又因岭南湿热绵长，使得病程潦杂，多由实转虚，故在疏肝利胆的基础上添加补虚祛湿之品，譬如黄芪、白术等。基于久病多淤，湿热致淤，增丹参、三七等品以活血化瘀，疏通经脉。综上，不仅能够阻止胆石进一步发展，还能利于胆石缩小排出。

现代药理学研究显示，金钱草主要含有的化学成分具有利胆排石、抑制结石等作用。王彤等^[13]提及姚成礼教授通过金钱草与化痰散结药物配伍消散有形之邪，通过金钱草与清热利湿药配伍清泄通利肝胆湿邪，通过金钱草与调理肝气药配伍疏肝理气，加以缓急止痛之药，达到急则治其标，缓则治其本之效。

中药对于术后愈后的运用也存在明确的疗效。有研究表明，大黄牡丹汤对于辅助改善胆囊结石术后胃肠功能以及炎症反应有着积极作用，通过大黄牡丹汤灌肠，可以减轻患者术后恢复期的痛苦，缩短术后胃肠功能恢复时间^[14]。在中药治疗胆石症的研究中，常用的中药主要包括金钱草、茵陈、大黄等。其中，金钱草在临床和实验室研究中均显示出明显的胆石溶解作用，而茵陈和大黄则具有良好的抗炎和抑菌作用，能有效防止和治疗胆石症的并发症。

而吴咸中院士更关注急腹症中的血瘀证，认为活血化瘀之于急腹症重要性不亚于通腑，并己经对活血化瘀中药的治疗机制进行了多方面的研究。活血化瘀药物不但可以改善瘀血情况，还有可能与其他药物有佐使之作用。佐使之意有两种：一种合乎了“腑以通为用”中的通之意；另一种是改善了君臣药物作用的环境，使君臣药物更可到达理想的效果。

5 胆道感染的发病机理及原因

急性胆管炎是可危及生命的疾病，常由胆道阻塞及细菌感染所致。1877年，Charcot首次将这种情况描述为右上腹痛、发热和黄疸的三联征（Charcot三联征）。急性胆管炎诊断依据包括临床表现、诊断影像学和实验室结果。急性胆管炎如治疗不及时，可由内毒素血症迅速发展为全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒血症等。严重急性胆管炎的死亡率在1990年代为11%～27%。

胆道梗阻的常见的病因包括良性或恶性的胆道狭窄、胆道支架梗阻等。胆总管内的结石是造成梗阻最常见的病因。胆汁是无菌的，细菌感染多由于病原体的上行迁移或门脉菌血症造成。某研究表明，从急性胆管炎患者的胆汁培养中分离出的主要病原体是大肠杆菌，在置入胆道支架的急性胆管炎患者胆汁培养中最常分离出铜绿假体。郝嘉宁等^[15]对收治入院的272例胆道疾病患者进行分析发现肠球菌属发病率较高，且结果证实行穿刺或支架减黄治疗的患者细菌感染率增加。近年来，肠球菌属感染率逐渐增加^[16]。

6 中药治疗胆道感染的研究现状

方步武、吴咸中院士团队，近年对急腹症严重感染内毒素血症，进行了广泛而深入的研究，认为急性胆道感染是饮食不节、情志所伤等原因，使阳明通降失司，肝胆气机郁滞，致进一步成为热结所致郁瘀相互夹杂，其特征为阳明腑证^[17]。部分学者亦认为内毒素血症是阳明腑证其本质的病理基础。

内毒素血症可以视作急性胆道感染病症演变阶段的第一步，后续可向SIRS及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发展。张广生等^[18]使用柴胡疏肝散配合青霉素钠协同治疗胆石症伴胆道感染，结果证实中西医联合治疗临床效果优于单一使用抗生素，枳壳可调节肠道菌群并具有一定抗菌效果。中药汤剂与抗生素对细菌的方式不同，是一种双向调节，同时具备一定拮抗作用，从而改善炎症，减轻组织损害。另一方面，治疗此病的中药还具有通腑化瘀，降低内毒素水平，改善胃肠功能等作用。

7 中西医对胆道系统癌症的浅识

胆管癌指发生在肝内、外胆管细胞发生癌变的疾病，根据肿瘤的发生部位可分为肝内、肝门周围、左右肝管汇合部及以下胆管。梁煜等^[19]总结目前已知的相关危险因素，包括：原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、寄生虫感染等均有可能诱发胆管细胞癌变。长期胆管结石及胆管炎症反复刺激管壁细胞，促使细胞坏死、再生、分化，增加恶变的可能性。

西医认为胆管癌的最佳治疗手段是通过手术切除肿瘤，其他治疗方式包括但不限于：化疗、放射治疗、肝移植及保守治疗，以上治疗手段使患者的生存率及生存质量大大下降。近些年的研究发现，部分早期胆管癌患者进行新辅助化疗后肝移植治疗有效^[20]。此外，随着精准医学的兴起，临床治疗也逐渐使用分子靶向药物，例如：替伯那尼、吉西他滨等。中医将胆管癌的证型归纳为20种，其病机与肝胆、脾胃虚弱密切相关^[21]。陈静等^[22]提及吕文良教授认为胆管癌患者多因体内正不胜邪，虚实夹杂，主大黄为君药辅适当臣药，以扶正祛邪、清热利湿，有助于稳定病灶。华睿妍等^[23]提及王庆国教授在治疗一例晚期胆管癌患者时强调不同诊疗阶段要灵活辨证，抓住疏肝理气、清利湿热的整体思路，分清诊疗阶段的主次，缓解症状。余豹等^[24]提及周红光长期对恶性肿瘤辩证施治，提出“温滋解毒法”的独到见解，复合多法治疗胆系癌症取得一定成果。

8 小结

胆石症与胆道感染的中医治疗思路手段多样，且因各地生活、饮食习惯不同，而各具地域特色。近期有研究认为传统的大米膳食与胆石症有负相关，对胆石症高危人群应采取相应的行动进行预防^[25]。因此在临床治疗中，应充分发挥理论优势，做到因地制宜，因时制宜，因人制宜，充分结合患者个人的病情，采用个性化的中西医治疗方案，不盲目予以取胆手术或苦寒清热之品，以对病情改善和恢复提供最大帮助。

参考文献