关节炎在人体各个关节部位均会出现，严重危害人类健康和生活质量。踝关节炎是关节炎的一种表现，它通常是由创伤、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风等疾病引起的^[1]。踝关节炎的症状包括踝关节肿胀、疼痛、活动受限等，严重时可能导致关节畸形和功能障碍，尽管踝关节骨性关节炎（osteoarthritis，OA）的患病率较低，但它是一种疼痛的关节疾病，与髋关节病、终末期肾病或充血性心力衰竭一样影响患者的生活质量^[2]。由于运动损伤和老年人数量的增加，踝关节OA的发病率不断增加。而对于踝关节炎的治疗措施上尚无理想且有效的手段，虽然当前全关节置换术已成为严重关节炎患者最标准和最优秀的治疗方法，但全踝关节置换术的结果仍不理想^[3]。随着植入物的改良，全关节置换术对关节炎患者的治愈率大大提高，但全踝关节置换术的治愈率仍低于膝关节或髋关节置换术^[4]。其次，关节固定术也是治疗严重踝关节OA的常用方法，但治疗后其有限的活动范围是不可避免的。为了解决这些问题，首先要阐明踝关节OA的病理生理学的特性。因此建立理想的动物模型来模拟踝关节炎的病理生理变化过程是一个非常关键的手段。本文综述了目前踝关节炎动物模型的造模方法、适用范围及优缺点，从而为研究者在针对踝关节炎开展实验研究之前，能够根据实验目的和需求快速准确地选择最合适、最理想的动物模型，为相关研究提供动物模型的基础，从而在踝关节炎的研究领域实现新的突破。

1 实验动物的选择

踝关节炎作为极大影响患者生活质量的疾病，正越来越得到人们重视。踝关节炎的临床及实验研究尚不完备，在实验研究中，选择一种实验动物用于建立动物模型十分重要^[5]。用于建立踝关节炎的动物模型的目标实验动物主要集中在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、犬、羊、猪等。小鼠和大鼠作为最常用的标准实验动物，饲养环境简单、易于获取且抗感染能力较强，小鼠基因组测序显示，在人类和小鼠中平均85%的蛋白质编码基因高度一致，故基因调控诱导的遗传性表型研究多选用小鼠造模^[6]。但由于鼠类体型较小，手术类造模不方便操作。豚鼠和兔子体型适中，易于获取和饲养，易于标本提取及指标观察，尤其适于早期骨关节炎研究，但其抗感染能力较弱，死亡率较高^[7]。犬、羊、猪等大型动物由于体型较大，关节间隙较大，易于进行关节内手术操作，但费用昂贵且不易于饲养。更需要注意的是，其中反刍动物消化系统的特殊性可能对药物实验存在影响^[8]。研究表明，踝关节OA并非是单纯的一种疾病，而是存在着不同表型，表型间存在的差异显著影响预防及治疗的精准性^[9]。因此要深入研究不同表型踝关节OA具体病理机制及有效的药物治疗方法，需要依据不同表型特点建立合理、稳定的实验动物模型。

2 关节炎模型评分标准

2.1 国际骨关节炎研究学会（osteoarthritis research society international，OARSI）评分标准

OARSI评分^[10]是一种用于评估膝关节OA严重程度的方法，它包含以下几个主要部分：1）关节疼痛：评估关节疼痛的强度和程度，分为0~4级。0分表示没有疼痛，而最高分则代表疼痛非常严重。2）关节肿胀：评估关节肿胀的程度和范围，分为0~4级。0分表示没有肿胀，而最高分则代表肿胀非常严重。3）关节刚度：评估关节活动度的受限程度，分为0~4级。0分表示关节活动正常，而最高分则表明关节活动受到明显限制。4）关节功能：评估关节日常使用的受限程度，同样分为0~4级。0分表示没有功能障碍，而最高分则可能意味着功能完全丧失。5）其他因素：包括影响关节炎的其他症状和影响关节炎的治疗等因素，这些因素也被分为0~4级。综合以上各部分的评分，可以得到一个总分，该总分反映了膝关节OA的严重程度。OARSI评分的满分为24分，分数越高，病情越严重。

2.2 Mankin评分

它是学术界公认的对OA软骨退变程度进行评价的通用标准^[11]，主要评估关节软骨的损伤和变化程度，包括以下项目：1）软骨外观：评估软骨的光滑度和均匀程度，分为0~3级；2）软骨结构：评估软骨的厚度和组织结构的完整性，分为0~4级；3）软骨色素沉着：评估软骨颜色的均匀程度，分为0~2级；4）亚软骨骨头：评估亚软骨骨头的内部结构和形态，分为0~3级；5）硬骨：评估硬骨的损伤程度和形态，分为0~4级。总得分为0~14分，得分越高代表软骨损伤越严重。

3 创伤型踝关节炎模型

创伤性踝关节炎是由创伤引起的以踝关节软骨的退化变性和继发的软骨增生、骨化为主要病理变化，以踝关节疼痛、活动功能障碍为主要临床表现的一种疾病。创伤型踝关节炎模型主要是通过手术法建立踝关节不稳，从而形成踝关节炎，主要方法包括横断周围韧带法^[12]、关节软骨缺损法^[13]、胫骨远端骨折法^[14]等。该方法适用于模拟临床中由于外界高能创伤所引起的踝关节周围生物力学环境改变，关节间不稳所导致的踝关节炎。

3.1 横断韧带法

横断韧带法主要是通过对实验动物踝关节炎周围的韧带进行横断，从而造成踝关节的不稳定，最终形成踝关节炎。Hubbard-Turner等^[15]利用横断韧带法形成小鼠踝关节炎模型，目的是测量单次手术诱发小鼠踝关节扭伤后的膝关节间隙，实验分组为切断跟腓韧带组、切断距腓前韧带组以及假手术组，手术组均出现不同程度的踝关节炎表现，说明其利用横断韧带法形成小鼠踝关节炎模型成功。Li等^[12]旨在通过小鼠模型探讨手术性踝关节不稳定与创伤后骨关节炎（PTOA）之间的关系，利用横断韧带法形成小鼠踝关节炎模型，实验中将小鼠分为两组，进行韧带切除术。在CFL-ATFL组，前距腓韧带（ATFL）和跟腓韧带（CFL）都被切断，而在CFL组，只有CFL被切除。手术组均出现不同程度的踝关节炎表现，参照OARSI评分标准对实验中骨关节炎进行评分，CFL-ATFL组的OARSI评分（16.7±2.18）远高于CFL组（5.1±0.96），说明造模成功。

3.2 关节软骨缺损法

关节软骨缺损法主要是将实验动物的踝关节周围软骨人为造成缺损，从而形成创伤性踝关节炎后期的软骨缺损的表现。韩小平等^[16]采用划痕法建立了兔踝关节炎模型，建模方法为采用锐器于胫骨远端负重区关节软骨处进行刻痕。刻痕深度不超过软骨全层，手术结束后将肢体固定，迫使手术肢体负重，术后第2天开始每天驱赶动物活动30 min，其参照Mankin评分标准对实验中骨关节炎评分及软骨缺损程度进行评分，5周后，观察到兔踝关节软骨失去光泽，关节滑膜、关节囊呈现不同程度增生与粘连，说明关节软骨缺损法可以形成创伤性踝关节炎。Makitsubo等^[17]旨在检查膝关节与踝关节之间的形态学差异是否影响钻孔治疗兔骨软骨缺损的结果，利用钻孔法建立了兔踝关节炎模型，手术后4、8和12周，用过量的戊巴比妥钠处死动物，从肌肉中解剖出膝关节和踝关节，随后进行影像学、组织学等检查，其参照的是Pineda组织学评分。实验说明利用钻孔法建立兔踝关节炎模型成功。

3.3 胫骨远端骨折法

胫骨远端骨折法是将实验动物的胫骨远端人为造成骨折，此方法也是为造成踝关节的不稳以及血供受阻，从而形成踝关节炎。Liang等^[18]将SD大鼠随机分为右踝关节骨折脱位立即复位组和右踝踝关节骨折组，X线片显示所有骨折均在术后8周愈合。组织学检查结果显示，两组动物OA软骨均出现可重复的、轻至中等程度的骨性软骨损伤。梁大伟^[19]为了探究合适的踝关节OA动物骨折模型，将大鼠分为骨折脱位组及单纯骨折组，利用胫骨远端骨折法形成踝关节OA，实验结果证明，两种方法均可成功诱导大鼠踝关节OA，通过比较两组的改良OARSI评分认为两种方法效果相似，对今后踝关节OA的诊断治疗有重大意义。

4 类风湿型踝关节炎模型

风湿型踝关节炎模型主要是通过向关节腔或者其他部位注射药物从而形成类风湿性的踝关节炎。该模型主要适用于模拟临床中类风湿因素引起的踝关节炎，优点是对动物的创伤小，成模率高，可重复性和一致性较好，缺点是应用范围不够广泛。Gál等^[20]采用雌性BALB/c小鼠进行造模，建模方法为每3周给小鼠腹腔注射人软骨聚集糖溶于溴化辅助剂中，最后一次注射后每天检查小鼠的四肢是否出现炎症症状。结果显示90%的小鼠在第3次注射后7～14 d发生关节炎，具体表现为踝关节肿胀和红斑甚至出现关节畸形。Alabarse等^[21]利用含有灭活的结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂，在小鼠尾部注射诱导关节炎，评估胶原蛋白诱导性关节炎动物模型是否也发展出类风湿性恶病质的临床和功能特征，其参照OARSI评分标准对实验中骨关节炎进行评分，造模一段时间后，小鼠踝关节出现水肿或者红斑。

5 痛风型踝关节炎模型

痛风关节炎是由尿酸单钠（MSU）在关节和关节周围组织中的晶体积累引起的，可引起严重的疼痛，影响患者的生活质量^[22]。痛风型踝关节炎模型主要造模方法是通过向踝关节和关节周围组织中注射MSU，从而建立痛风型踝关节炎模型。Yin等^[23]通过向雄性小鼠胫-跗关节（踝关节）内注射MSU晶体0.5 mg，注射后2 h，踝关节出现明显肿胀和机械痛觉，证明模型建立成功。Chen等^[24]通过对小鼠脚垫和踝关节滑膜间隙注射MSU晶体诱发的急性痛风模型探讨天然化合物姜黄素对MSU晶体刺激炎症反应的影响，注射后踝关节出现明显肿胀。

6 总结与展望

踝关节炎由于发病率低于膝关节炎所以被大众忽略，但是该疾病的预后也不是十分理想，会对患者的身体及活动造成持久的损害。目前，踝关节炎的动物模型可根据病因将其分为创伤型和类风湿型两大类。创伤型踝关节炎模型主要模拟临床中由于外界创伤后所导致的踝关节炎，临床中最为常见。类风湿型踝关节炎模型主要模拟临床中类风湿所导致的踝关节炎。因此，利用实验动物建立理想的动物模型对其发病机制和治疗措施进行深入研究十分必要。

参考文献