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食管癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，主要分为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）两类。其中食管鳞状细胞癌在中国食管癌病例中占90%以上，5年生存率为10%。目前食管癌的治疗手段主要包括食管切除术、放化疗、免疫治疗、分子靶向治疗等方式[1-2]。由于大部分患者确诊时已处于中晚期，其治疗效果往往不太理想、远期预后较差，因此亟需探寻更加新颖、完备、有效的治疗方案。将中医药应用到食管癌治疗中的方法引起了很多专家学者的注意。
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1 中医药治疗食管癌的研究理论和现状
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传统中医对食管癌并没有特定的描述，根据食管癌发病时的症状，将其归属于“噎膈”范畴，症状为进食哽噎与吞咽困难。中医治疗具有整体观念，不仅能够消除食管癌对局部脏腑组织器官的伤害，还可改善患者整体状态，使机体恢复到相互协调的最平衡状态，从而达到最佳的治疗效果。例如健脾散结汤能够减少中晚期食管癌患者化疗期间的不良反应[3]，人参可以改善食管癌患者的食欲并缓解身体疲劳，大黄槟榔通过调节便秘来减轻患者的临床症状[4]，鸡内金和黄芪提高了食管癌患者的总生存率[5]。当前研究证实，中医药通过多靶点、多通路、多途径共同作用于肿瘤本身或肿瘤微环境而发挥抗食管癌作用[6]。
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近年来随着网络药理学和多组学技术的发展，中医药抗食管癌的作用机制有了新的进展。下文重点总结了当前中药复方或单体抗食管癌的作用机制，以期为进一步的基础研究和临床应用提供理论支撑。
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2 中药抗食管癌作用机制的研究
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2.1 诱导肿瘤细胞自噬
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细胞自噬是指一些损坏的蛋白或细胞器被送到溶酶体后降解并重新循环利用的过程，在细胞与组织动态平衡中起关键作用。中药对肿瘤细胞自噬的调控作用和机制也是极其复杂的。例如，中药复方或单体可以通过增强肿瘤细胞自噬来杀死肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。研究发现，熊果酸（ursolicacid，UA）通过蛋白激酶B（Akt）信号通路提高活性氧（ROS）水平来诱导ESCC细胞自噬[7]。苦参碱可能通过LKB1/AMPK/mTOR信号通路上调LC3-II/LC3-I蛋白水平和Beclin1的mRNA表达水平，从而下调P62蛋白表达，进而促进食管癌细胞Eca-109自噬[8]。马永超等[9]研究认为石蒜碱通过调控TGF-β/Smad信号通路提高自噬标志蛋白LC3 Ⅱ水平，激活细胞自噬，抑制体内食管癌ECA109细胞的增殖。Peng等[10]分析发现脱氢木香内酯（DHL）通过PI3K/Akt/Bad信号通路激活细胞中的ROS，损伤线粒体，诱导细胞自噬。Liu等[11]发现人参皂苷PK通过阻断PI3K/Akt/mTOR途径激活自噬，发挥抗食管癌细胞Eca109和KYSE150细胞的抑制作用。除此之外，中药复方或单体亦能诱导肿瘤细胞发生保护性自噬，促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡[12]。可见，中药对肿瘤细胞的自噬具有双向调控作用。由于中药复方或单体调节肿瘤细胞自噬的选择性和特异性不强，期待研究学者们能通过网络药理学、转录组学和代谢组学等现代科学技术，使得中医药能够精准调控肿瘤细胞自噬[13]，让中医药在癌症临床治疗中发挥更好的效用。
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2.2 诱导细胞凋亡
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诱导细胞凋亡是治疗食管癌的有效途径之一，中药复方或中药单体能够通过调控凋亡基因表达、阻滞细胞周期、调控信号传导通路来抑制癌细胞增长，诱导细胞凋亡，从而实现对癌症的有效抑制。启膈散通过调控miR-133a影响其下游PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而抑制食管癌EC9706细胞的生长，促进其凋亡[14]。买合木提·阿布里克木等[15]研究发现，阿魏菇粗三萜诱导食管癌细胞凋亡的作用机制可能与上调细胞色素C（Cyt-C）、Bax、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、磷酸化真核起始因子 2α（peIF2α）、转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）的水平和下调Bcl-2基因的表达相关。Hua等[16]研究发现，木香内酯通过上调P53、P21和Bax，下调Bcl-2和激活caspase-3、聚ADP-核糖聚合酶，引发食管癌细胞凋亡。夏枯草三萜类提取物联合Survivin-siRNA可有效诱导食管癌Eca-109细胞凋亡，使食管癌细胞凋亡率显著上升[17]。李娇等[18]研究发现α-常春藤皂苷通过活性氧—线粒体途径来诱导食管癌细胞凋亡。Du等[19]研究认为紫草素联合紫杉醇治疗通过上调p53表达，下调Bcl-2表达，增强紫杉醇诱导食管癌细胞的凋亡作用。
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2.3 抑制细胞增殖
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细胞异常增殖也是食管癌细胞的一个标志，中药复方或单体可以通过阻滞细胞周期，调控信号通路来抑制细胞增殖。Fan等[20]分析认为，通关藤通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，诱导KYSE150和Eca-109中G0/G1细胞周期停滞。陈发章等[21]认为雄黄可通过抑制食管癌细胞Eca109、KYSE150增殖治疗食管癌。Li等[22]发现中药单体槲皮素通过抑制人食管癌细胞KYSE30和KYSE150的增殖来抑制食管癌细胞的恶性表型。益母草苷能够抑制TE-1、KYSE-150、Eca-109食管癌细胞的增殖，且其抑制作用呈浓度依赖性[23]。
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2.4 抑制血管生成
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抑制肿瘤血管生成是当前一种非常有效且新颖的肿瘤靶向治疗方式，中药复方或单体可通过抑制血管内皮生长因子来抑制肿瘤细胞的生长和转移，最大限度的控制和杀灭肿瘤。研究证实，六神丸通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达来抑制肿瘤血管生成，从而抑制食管癌的生长和转移[24]。陈皓等[25]研究认为缺氧环境中加味通幽汤可明显抑制食管癌Eca-109细胞的血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）形成，并可通过影响PI3K/Akt、mTOR/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路下调血管内皮钙黏蛋白（E-cadherin）、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9基因表达水平，进而促进食管癌细胞凋亡，抑制细胞的侵袭和转移。南海峰等[26]发现消癌平注射液联合沙利度胺辅助化疗能够明显抑制肿瘤标志物水平，降低VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1表达，有效地增强了放化疗的临床疗效。补中益气汤可有效降低食管癌患者VEGF、表皮生长因子受体（EGFR）水平，有利于病情恢复[27]。中药复方或活性成分可通过调控p-AKT-AKT-VEGF[28]、PI3K/Akt[29]等信号通路抑制食管癌的血管生成，但目前关于中药抑制血管生成治疗食管癌的具体信号通路研究尚不充分，急需更深入的研究。
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2.5 抑制癌细胞迁移和侵袭
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在肿瘤治疗过程中，肿瘤转移常常会危及患者的生命[30-31]。中药抑制食管癌迁移和侵袭主要通过抑制上皮间质转化（EMT），降低相关蛋白表达来实现。四物饮通过干预食管癌Eca109细胞中丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢通路抑制延胡索酸的生成，抑制食管癌EMT，最终抑制食管癌的迁移和侵袭[32]。Chen等[33]研究发现，人参皂苷Rh4通过调节Wnt/β-catenin信号通路和c-Myc的水平来抑制EMT，降低EMT相关标记蛋白的表达，抑制ESCC的转移。王紫洁等[34]研究认为，土木香内酯可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性降低MMP-9、MMP-7、Vimentin和Snail蛋白的表达水平，从而抑制食管癌EC9706细胞的迁移和侵袭。Zhu等[35]发现双氢青蒿素通过靶向Akt1和p70S6K部分抑制mTOR通路，从而减弱ESCC的增殖。刘宜峰等[36]分析认为款冬花多糖治疗食管癌作用机制为增强miR-99a表达，并进一步抑制PI3K/Akt信号传导。
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2.6 调节免疫抗肿瘤
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中药复方或单体调节免疫抗食管癌主要通过抑制免疫检查点程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）PD-1或细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，以及提高患者免疫功能指标水平，改善机体免疫紊乱来发挥作用。Han等[37]证实了六君子汤通过抑制PD-1的表达来增强T细胞的杀伤能力，进而改善抗食管癌的免疫功能。龚辉等[38]发现六神丸下调TNF-α、NF-κB mRNA及蛋白表达，减慢肿瘤生长。补益散结饮可以有效地改善食管癌根治性切除术后的乏力、口齿不清、气短、自汗等症状，并且有助于提高免疫和营养指标水平[39]。梁冰等[40]发现扶正抗癌解毒方通过增长CD3+T细胞和CD4+T细胞，降低CD8+T细胞提高患者免疫功能，发挥抗肿瘤作用。丁金琴等[41]分析莲芪胶囊通过升高CD4+T细胞水平和CD4+/CD8+比率，降低CD8+T细胞水平来改善食管癌患者机体免疫紊乱，增加机体抵抗力。韩懿存等[42]发现白术多糖通过靶向miR-34a并增加其表达抑制PD-L1蛋白，恢复T细胞功能，发挥抗食管癌作用。在具有免疫增强作用的抗癌中药中，参芪扶正注射液、黄腐酚、西黄丸等可增强机体特异性免疫，丁香、牛膝、补肺汤、六君子汤、玉屏风散、十全大补汤等可增强机体非特异性免疫[43]，灵芝[44]、北沙参多糖[45]和白花蛇舌草等不仅能增强机体非特异性免疫，对特异性免疫也有一定的作用效果。
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2.7 提高化疗敏感性
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多药耐药性是癌症化疗失败的常见原因之一，因此提高肿瘤药物敏感性也是肿瘤治疗的重要一环。中药复方或单体通过作用于耐药蛋白和耐药酶，或介导其信号通路提高食管癌对药物敏感性。吴耀松等[46]研究认为，启膈散通过降低食管癌细胞中miR-21的表达，进一步升高抑癌基因PDCD4和PTEN的表达，最终增强化疗药物敏感性。杨兴肖等[47]发现华蟾素注射液通过降低P-糖蛋白（P-gp）的蛋白水平来提升肿瘤化疗药物的敏感性。丹参酮IIA通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路来增强人食管癌细胞化疗敏感性[48]。虫草素通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）及抑制KT信号通路来提高食管癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性[49]。Liu等[50]研究认为没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过降低化疗耐药性机制关键蛋白ABCG2的表达，以及增加癌细胞中抗癌药物的浓度来逆转多药耐药性，提高敏感性。
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3 小结
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基于当前的研究发现中药复方或单体主要通过促进细胞自噬、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成、抑制细胞迁移和侵袭、调节免疫功能以及提高化疗敏感性等多种作用机制发挥治疗食管癌作用（图1）。这体现了中医药多靶点、多途径和多通路的特点和优势。
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图1 中药抗食管癌的作用机制
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随着对机制的深入探索和进一步明确，越来越多中药复方或单体治疗食管癌的潜力和作用机制将不断得到证实。但目前研究仍存在以下不足：1）目前机制研究侧重于中药单体，对中药复方的研究相对较少。这可能与中药复方的多种药物组成、所含化学成分丰富、药效作用协同、副作用相互抵消的特点有关，从而通过多个途径或者靶点干预疾病[51]；另外，需要根据患者的具体病情来调配不同比例的中药，进行个体化治疗。2）对于中药复方和中药单体作用机制的研究，还应加强与新兴学科和新兴技术的配合，利用多组学、多手段、多角度和现代科学技术来共同揭示中医药的作用原理。3）目前对于中药复方或单体作用机制还缺乏进一步的深入研究，未来应在深入研究的同时结合临床研究，制定和规范临床用药标准和临床实验方法[52]，尽可能扩大样本量和联合多中心，确保实验真实可靠。相信在不久的将来，随着中药治疗食管癌机制研究的不断深入，其作用机制将会进一步被阐明，使得祖国传统医学能够更好地为医学科研进步和人类卫生健康做出贡献。
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摘要
食管癌作为全球第二常见的消化道癌症，其治疗和预后一直是研究的热点和难点。中医药治疗在减轻化疗毒副作用及提高患者的生存时间和生存质量方面优势显著，其作用机制更是备受关注。本文综述了中药复方或单体治疗食管癌的作用机制研究进展，主要包括促进细胞自噬、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成、抑制细胞迁移和侵袭、调节免疫功能以及提高化疗敏感性，以期增加专家学者对其作用机制的认识，为食管癌的中医药治疗提供参考。
