糖尿病足是指糖尿病患者踝关节以远的皮肤及深层组织破坏，常合并感染和（或）下肢不同程度的动脉闭塞症，严重者累及肌肉和骨组织^[1]。据2019年调查研究显示，全世界有近5亿糖尿病患者，约占全球成年人口（20～79岁）的9.3%^[2]，而糖尿病患者发生足溃疡的风险高达34%^[3]。糖尿病足溃疡的发生严重影响患者生活质量，甚至威胁生命，是糖尿病患者致残致死的主要原因之一。

目前，现代医学对糖尿病足溃疡的治疗以调控血糖、改善循环、抗感染、清创、局部减压与辅料治疗为主，另有一些先进的辅助治疗，如负压引流治疗及氧疗等^[4]。此类疾病治疗周期较长，对患者家庭和社会产生极大的经济负担。祖国医学从中医整体观念出发，辨证论治，随证谴方，在糖尿病足溃疡等疾病的防治方面发挥出了独特优势。当归四逆汤作为养血通脉、温经散寒的代表方，既往药理学研究指出，该方具有抗炎、镇痛、改善末梢血液循环、提高神经传导速度及抑菌等作用，与糖尿病足溃疡相关症状及发病机制的治疗方案相吻合^[5]。据此，本文将从当归四逆汤对糖尿病足溃疡各相关因素的影响进行综合论述，探讨当归四逆汤治疗糖尿病足溃疡的潜在运用价值。

1 当归四逆汤治疗糖尿病足溃疡的临床研究进展及机制探讨

尽管目前尚未有将当归四逆汤直接用于糖尿病足溃疡治疗的临床研究，但根据既往研究得之，当归四逆汤对于影响糖尿病足溃疡发生发展的各危险因素均有较好的治疗效果，为其进一步用于治疗糖尿病足溃疡的可行性提供了有力证据。

1.1 当归四逆汤对糖尿病神经病变的影响

糖尿病周围神经病变（DPN）是导致糖尿病足溃疡发生及创面不愈的重要原因。据相关统计学研究表明，糖尿病神经病变伴感觉缺失的患者，发生糖尿病足溃疡的风险将增加7倍^[1]。李学军等^[6]通过相关动物实验证明，当归四逆汤能够通过抑制活化脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞的特异性标志物的过度表达，来缓解DPN所引起的剧烈疼痛症状，同时发现当归四逆汤可以在一定程度上防止DPN所引起的机械损害及热损伤。刘海洋等^[7]Meta分析结果表明，当归四逆汤联合甲钴胺治疗后，患者胫神经、正中神经、股神经的神经传导速度明显优于单纯甲钴胺片治疗。有研究证明，当归四逆汤联合甲钴胺片治疗DPN，相较于单纯使用甲钴胺片治疗后，患者血清糖化终产物（AEGs）、胱抑素C（Cys-C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的改善效果均更为显著^[8-9]。

1.2 当归四逆汤对糖尿病周围血管病变的影响

糖尿病下肢动脉病变是糖尿病常见并发症之一，同时也是导致糖尿病患者足溃疡发生、致残及致死的主要原因之一。与糖尿病神经病变导致的足溃疡相比，糖尿病下肢动脉病变导致的足溃疡复发率高，可使截肢率增加一倍。陈秋芳等^[10]研究证实，在常规降糖的基础上外用当归四逆汤足浴能够有效改善足背动脉血流供应，并能明显改善肢端发凉、疼痛、间歇性跛行等下肢动脉病变相关症状。有研究表明，当归四逆汤能显著降低CD62p与血管内皮生长因子（VEGF），改善血小板活化程度及内皮细胞功能，改善下肢血管内血流速度及下肢缺血症状^[11-12]。陈焱等^[13]经临床试验研究发现，在口服拜阿司匹林肠溶片及西洛他唑片常规治疗方法的基础上加用当归四逆汤合补阳还五汤加减治疗后，糖尿病下肢动脉粥样硬化患者踝肱指数（ABI）显著升高，下肢动脉内膜厚度、硬化狭窄程度等相关评分显著降低，血液流变学指标显著优于常规治疗组。同时，25羟维生素D和一氧化氮（NO）水平均显著升高。

1.3 抑制糖基化反应

周晓晶等^[14]研究表明，经当归四逆汤治疗后，糖尿病大鼠晚期AGEs及晚期糖基化终末产物受体（RAGE）含量明显降低，RAGE mRNA表达下调。根据AGEs学说：AGEs由糖基化反应即美拉德反应的非酶促糖基化反应形成。高糖状态下，AGEs与其特异性受体RAGE结合，产生大量的活性氧（ROS），使中性粒细胞过度释放中性粒细胞捕获网（NETs），发生程序性死亡——NETosis，干扰巨噬细胞表型改变介导慢性炎症，延迟创面愈合。同时AGEs/RAGE可诱导炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、基质金属蛋白酶（MMPs）高表达，使创面愈合长期维持在炎症反应阶段。此外，AGEs/RAGE还可以通过控制成纤维细胞增殖，抑制胶原蛋白的生成，影响创面收缩^[15-16]。

1.4 抑制炎症反应

炎症反应是糖尿病足溃疡发生发展的重要机制，是神经损伤、血管内皮损伤及创面难以愈合的重要原因。魏慧玲等^[17]研究表明，当归四逆汤治疗组小鼠皮肤组织中TLR4、NF-κB的信号蛋白表达水平明显降低。从而抑制机体炎症反应，减少神经细胞的损伤及调亡^[18-19]。根据既往相关分子研究推断，当归四逆汤通过影响单核细胞/巨噬细胞及淋巴细胞的表达和作用来减缓血管内皮炎症反应的发生^[20]，以抑制下肢动脉粥样硬化的发生发展，改善下肢血流供应。针对高糖状态下，创面修复炎症期延长等病理特征，当归四逆汤能降低血液内TNF-因及白细胞介素相关因子的表达，抑制过度炎症反应。同时，实验结果表明，治疗后血浆内巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）浓度显著降低，从而抑制单核细胞向M1型巨噬细胞极化，降低M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞数量比，缩短炎症期时长，加速创面愈合^[21-22]。

1.5 抗感染

糖尿病足感染也被认为是糖尿病患者住院治疗的最常见原因^[23]。相关研究发现，当归四逆汤中一化学成分——肉桂醛通过减少细胞分裂之间的相互作用，影响分裂蛋白的聚合来阻碍细胞分裂，从而达到抑菌效果^[24]。另一有效成分——香芹酮通过破坏细菌细胞膜结构，导致细菌变形、菌体蛋白质减少从而达到抑菌效果^[25]。糖足溃疡因细菌的多样性而变得更具复杂性。相关研究指出，需氧菌和革兰阳性微生物，尤其是金黄色葡萄球菌，是糖尿病足感染的最常见原因。在革兰阴性细菌中，大肠杆菌和铜绿假单胞菌是最常发现的微生物^[26]。当归挥发油对革兰阳性菌及革兰阴性菌均表现出较强的抗菌活性，其中对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）值为14.2 mL/L，对大肠杆菌的MIC值为28.4 mL/L^[27]。甘草提纯药水被证明在体外对铜绿假单胞杆菌具有较强的抑制作用，测的MIC值为25 mg/mL^[28]。

1.6 改善周围神经功能

据近期网络药理学研究发现，当归归四逆汤中的有效成分能多通路、多靶点地参与周围神经损伤的治疗，其中潜在有效成分——槲皮素与山奈酚发挥了重要作用^[29]。槲皮素作为一种天然的AMPK激动剂，可以通过激活AMPK/PGC-1α通路改善施万细胞的线粒体代谢，提高ATP生成，进而促进神经元髓鞘形成及神经损伤后再修复^[30]。山柰酚通过促进巨噬细胞极化，激活M2型巨噬细胞使其发挥神经保护作用，减轻神经炎性反应，以减轻神经疼痛症状^[31]。

1.7 改善血流供应

郑华等^[32]研究发现，当归四逆汤灌胃给药后能显著延长小鼠凝血酶原时间，并可以通过抗血小板聚集、抑制凝血因子Ⅲ表达及调节脂质代谢等途径发挥抗凝作用。吉晓瑞等^[33]通过网络药理学研究指出，当归四逆汤可以抑制c-Myc和ERK1信号通路的表达，以抑制血管平滑肌的增殖，减少下肢动脉粥样硬化闭塞症的发生和发展。在创面修复过程中，微循环的建立在止血期、炎症期、增殖修复期均起到了至关重要的作用。陈文婷等^[34]以大鼠胰岛内皮细胞MST1为模型，试验得出当归四逆汤能通过PI1K/Akt/eNOS通路保护胰岛内皮细胞MST1免受高糖状态下造成缺氧损伤，进而证明当归四逆汤改善糖尿病足微血管功能障碍，促进创面微循环建立，为创面愈合各期提供了有力保障。

2 当归四逆汤治疗糖尿病足溃疡的中医理论基础

“脱疽”是指发于四肢末端，严重时指（趾）节坏疽脱落的一种慢性周围血管疾病，俗称“脱骨疽”。相当于现代医学的动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎及糖尿病足等引起肢体缺血，进而引发溃烂坏疽的疾病。中医治以温里散寒、补血养血、活血通脉^[35]为法。近年来，随着糖尿病足溃疡的发病率逐渐增长，其高致残率、致死率也引起了人们的广泛关注。耿树军等^[36]采用因子分析法，通过对132名缺血性糖尿病足溃疡患者信息进行回顾收集发现，足部麻木、局部皮温降低为除趺阳脉消失症状外，出现频率最高的症状，反应了寒邪凝滞及血瘀变量的信息。由此说明寒凝、血瘀为“脱疽”的重要发病原因。

当归四逆汤载于张仲景《伤寒杂病论》，后经晋代王叔和整理，归入《伤寒论》厥阴病篇，是治疗血虚寒凝所致厥逆的代表方。仲景曰“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，此处的“厥”在书中也进行了具体说明。据《伤寒论》第337条：“凡厥者，阴阳气不相顺接便为厥。厥者，手足逆冷者是也。”可知手足末梢为十二经脉阴阳交接，阴阳不相顺接，阳气不达四末，故会出现手足发凉的表现；瘀血阻滞，日久则致使血虚，气血难达四末，故见疼痛、手足麻木等症状。细究其方中的配伍，本方由桂枝汤演变而来，倍大枣，去生姜，加通草、细辛、当归而成。方中，当归、桂枝共为君药，养血补血与活血通脉并行。细辛、通草、芍药三者为臣，细辛味辛、性温，具有解表散寒、温肺化饮、祛风止痛等功效，助桂枝温经以行血，解表以行水；通草味甘、性微寒，具有通气下乳，清热利尿的功效，合前药通利脉道以助行血；芍药性味微寒，有养血敛阴、平抑肝阳、柔肝止痛之功效，养血和营助当归滋补营血；大枣、甘草味甘、性平，为佐，缓急止痛，同时健脾益气养血，防细辛、桂枝燥烈伤及阴血，又可佐归、芍养血补血；甘草调和诸药，同时为使药。

以上论证说明，当归四逆汤其证治机理与糖尿病足溃疡的发病机理相适配，进而说明该方用于糖尿病足溃疡的综合治疗方面具有一定的可行性。

3 总结与讨论

经上述研究探讨表明，当归四逆汤在其组方功效、临床试验效果及药理学作用机制方面均证明了本方能够有效针对本病发生发展的各影响因素，发挥有效的临床疗效，进而提示其在糖尿病足溃疡的预防及治疗方面具有发挥直接治疗作用的潜在价值。然而，结合目前现有的研究进展来看，其有效性在以下几个方面仍有待研究证明：1）目前，当归四逆汤用于糖尿病足溃疡发病各影响因素的治疗方面相关研究较多，但对于本方用于糖尿病足溃疡综合治疗效果仍缺少高质量临床试验的直接证据。2）当归四逆汤原出自《伤寒杂病论》，是各科临床常用经典方剂之一，其功效为温经散寒、养血通脉。但若选用本方直接治疗本病，对于中医证型、适应症及临床用药安全性方面仍有待进一步明确。3）现代药理学多项研究证明，当归四逆汤中各单味药物的主要药理成分，如槲皮素、山柰酚、芝麻素、芍药苷、肉桂醛等分子成分，分别起到抗炎、抗凝、改善循环、减少内皮细胞损伤、抗菌等作用，但作为中药复方，各药理成分是否存在协同增效作用，仍需要实验进一步探明。

当归四逆汤对于预防糖尿病足溃疡的发生发展及促进糖尿病足溃疡创面愈合，在理论探讨及针对各发病机制的临床试验上，均有较好基础，临床用于治疗糖尿病足溃疡具有广阔前景及潜在应用价值。

参考文献