肺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌^[1]。因该疾病具有隐匿性，临床症状不显著，多数患者确诊时已发展为晚期，失去最佳手术治疗时间。近年来，随着对肿瘤免疫领域研究的不断深入，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗成为继放疗、化疗以及靶向治疗之外的新型治疗手段^[2]。但大多数患者对单纯西医治疗所导致的不良反应不耐受，中医药凭借整体调节与多靶点调控的优势联合西医治疗能够协同增效，抑制癌细胞生长，增强机体免疫力，改善患者临床症状，减少不良反应的发生^[3]。已有研究表明，信迪利单抗治疗能够提高晚期肺鳞癌患者的化疗总有效率^[4]，且自拟健脾除积方治疗非小细胞肺癌的临床效果显著^[5]，但自拟健脾除积方联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床效果尚不明确。基于此，本研究拟通过采用自拟健脾除积方联合信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者，探究其疗效及对患者疾病控制率、中医症候积分及不良反应的影响，以期为临床治疗晚期非小细胞肺癌提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2022年10月在我院就诊的102例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。纳入标准：1）入组者均符合诊断标准《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》^[6]；2）肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期，预计生存时间为3个月以上；3）经影像学及病理学诊断已确诊。排除标准：1）合并肝、肾等重大器官异常者；2）合并原发性肿瘤、呼吸衰竭及心力衰竭者；3）入组前接受过肺癌相关治疗者；4）妊娠期和哺乳期女性；5）合并精神、认知障碍者。用随机数字表法将102例患者分为观察组和对照组，每组51例。两组患者的性别、体质量指数（BMI）、病理类型等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已获取医院伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均使用吉西他滨+顺铂进行治疗，吉西他滨（苏州二叶制药有限公司，国药准字H20193069，规格：0.2 g），第1天及第8天静脉滴注1000 mg/m²吉西他滨。顺铂（锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H20033936，规格：30 mg），第1至第3天静脉滴注30 mg/m²顺铂，两种药物均在30 min内滴注完。对照组在此基础上给予200 mg信迪利单抗注射液（信达生物制药有限公司，国药准字S20180016，规格：10 mL:100 mg）治疗，静脉滴注，3周给药1次。观察组在对照组基础上给予自拟健脾除积方治疗。自拟健脾除积方（黄芪30 g，浙贝母15 g，白术10 g，陈皮10 g，木香5 g，制半夏10 g，砂仁10 g，党参15 g，百合10 g，桔梗10 g，茯苓15 g，赤芍10 g，猫爪草15 g，龙葵9 g，姜黄5 g，莪术6 g，炙甘草10 g），将以上药方制成颗粒剂，每天1剂，分2次口服。21 d为1个周期，两组均连续治疗4周期。

1.3 疗效评价

临床疗效评定：根据病灶直径乘积减少率评估临床疗效^[7]，将其分为：完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。治疗后病灶完全消失，评判为完全缓解；将患者病灶最大垂直直径设为A，最大水平直径设为B，治疗后A×B与治疗前相比降低值在50%以上，未见新病灶，评判为部分缓解；治疗后A×B与治疗前相比降低值为25%~50%，未见新病灶，评判为疾病稳定；治疗后A×B与治疗前相比降低值在25%以下，或可见新病灶，评判为疾病进展。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数×100%。

中医疗效评定：中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[8]，主要比较治疗前后咳嗽、胸闷、胸痛等8个症状的变化，每个症状按0~3分积分统计，分数越高表示病情程度越严重。

1.4 观察指标

1）比较观察组和对照组治疗后的疾病控制率；2）比较两组治疗前后的中医证候积分；3）比较两组患者肿瘤标志物水平：运用全自动化学发光免疫分析仪以及配套试剂盒测定治疗前后两组患者的肿瘤标志物水平，包含血清铁蛋白（SF）、鳞状细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）。4）比较治疗期间不良反应发生情况，主要为白细胞计数减少、血小板计数减少、肝损害、恶心、呕吐及皮疹、腹泻，参照美国国立癌症研究所发布的CTCAE 5.0 标准分级^[9]，将其分为1、2、3、4级进行。

1.5 统计学方法

试验数据均使用SPSS 19.0软件分析。正态分布计量资料以$\stackrel{-}{x}\pm s$表示，比较采用t检验；计数资料例（%）表示，行χ²检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组有效率、疾病控制率明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

注：^a与对照组比较，P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后中医症候积分比较

治疗后，观察组和对照组中医症候积分均显著低于治疗前；且观察组中医症候积分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组同期比较，P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清SF、SCCA、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清SF、SCCA、CEA水平均显著低于同组治疗前，观察组患者血清SF、SCCA、CEA水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 两组患者治疗期间不良反应比较

两组患者不良反应主要为1~2级，其中观察组白细胞计数减少、恶心、呕吐症状总发生率显著低于对照组（P＜0.05），其他不良反应症状，观察组的总发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

3 讨论

肺癌在我国是较为多见的恶性肿瘤，其发病率、死亡率在所有癌症种类中居首位，而非小细胞肺癌约占肺癌的85%，是全球癌症死亡的主要原因^[10]。非小细胞肺癌早期发病症状隐秘，当患者确诊时已发展到晚期，导致治疗难度加大，严重影响预后^[11]。据报道，影响肺癌发病因素多而复杂，其中吸烟为主要诱因，也包括环境污染、有害化学物质、慢性呼吸疾病及不良习惯等多种因素，烟草成分中有较强的致癌物质，空气中的PM2.5可激活信号通路导致肿瘤相关基因启动引发癌症^[12]。目前临床主要以放射治疗、分子靶向药物治疗和免疫药物为主，其治疗手段有一定的局限性，易造成细胞损伤、炎症产生等不良反应^[13]。本研究中，观察组有效率、疾病控制率明显高于对照组，提示自拟健脾除积方联合信迪利单抗在治疗晚期非小细胞肺癌患者时具有显著疗效，由此可选用自拟健脾除积方联合信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌。

注：^a与同组治疗前比较，P＜0.05；^b与对照组同期比较，P＜0.05

注：^a与对照组比较，P＜0.05

在古籍中并未发现肺癌之名，但在《素问》叙述：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，正气不足是发病的根本，邪气是发病的条件，正不胜邪而致病，肺癌发病亦不外乎于此^[14]。中医认为正气亏虚为该疾病的根源所在，湿瘀痰毒之病理是重要条件，故治疗益气养阴散结为基础方加减，攻邪补气兼施，增强机体正气^[15]。自拟健脾除积方具有健脾化痰，祛湿除积的功效，用于除湿健脾，增强机体免疫力。自拟健脾除积方的功效可能与其方中成分有关，方中黄芪为补气养血良药，半夏可燥湿化痰共为君药；党参、白术健脾益气、抗肿瘤之功效，使用陈皮、砂仁、木香、茯苓能够充分行气解滞，散结消痞。陈皮和胃化痰，百合、桔梗理气化痰，浙贝母散结消肿，猫爪草解毒消肿、龙葵清热解毒、抗癌止痛，姜黄、赤芍可活血化瘀。综合运用有健脾散结、解毒消积之功效，可增强晚期非小细胞肺癌患者免疫力，抑制癌细胞增殖。有研究表明，健脾化痰中药临床应用广泛，党参、白术、半夏等在增强机体免疫力、抗肿瘤的功效方面疗效显著^[16]。刘杰^[17]研究发现，健脾化痰祛湿方辅助治疗可提高非小细胞肺癌患者的临床疗效，安全性较高，改善患者临床中医证候，对临床治疗有重要参考价值。免疫检查点是维持免疫稳态和预防自身免疫性疾病的重要免疫调节剂，肿瘤细胞对一些免疫检查点蛋白表达会扰乱机体的抗肿瘤免疫，促进恶性细胞的生长和增殖^[18]。因此，使用免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点途径是癌症治疗中的一种重要手段。信迪利单抗是目前应用较多的一种抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂，是一种针对PD-1的单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体之间的相互作用，并帮助T细胞抗肿瘤作用恢复^[19]。杨艳莉等^[20]研究发现，信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者能够改善人体的免疫功能，有助于提升疾病控制效果，并具有一定的安全性。本研究发现，自拟健脾除积方联合信迪利单抗治疗后，晚期非小细胞肺癌患者的病情得到有效控制，观察组疾病控制率显著高于对照组，且治疗后观察组中医症候积分和血清SF、SCCA、CEA水平均显著低于对照组。在不良反应方面，观察组白细胞计数减少、恶心、呕吐症状发生率显著低于对照组。究其原因可能是自拟健脾除积方中黄芪可补气养血，改善血液循环，增强人体新陈代谢；党参、白术健脾益气、抗肿瘤之功效^[16]。这说明自拟健脾除积方联合信迪利单抗可使肿瘤标志物水平下降，增强抗肿瘤治疗效果，有较高的安全性，表明选用自拟健脾除积方联合信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效较好，值得临床上应用和推广。

综上所述，自拟健脾除积方联合信迪利单抗在治疗晚期非小细胞肺癌患者时效果佳，可改善患者中医症候，具有较高的安全性。然而，本研究对晚期非小细胞肺癌患者的治疗机制仍不清楚，后续将会增加样本量和延长治疗周期深入探究。

参考文献