深静脉血栓形成 （deep venous thrombosis， DVT） 是深静脉内血液异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，可引起患者肢体粗肿、麻木、胀痛等，严重者可出现溃疡，且血栓脱落易引发急性肺栓塞，甚至威胁生命。据报道，DVT 患者 30 d 内病死率可高达 6%左右，我国 DVT 发病率约 9.4/（10 万），且逐年攀升 ^[1-2]。现代医学治疗 DVT 主要采取抗凝、溶栓及手术取栓等方法，常伴较多的禁忌证及不良反应^[3]。因此，寻求更为安全有效的治疗方式尤为重要。虫类中药性喜攻逐走窜，通经达络，具有破积消癥、活血祛瘀、软坚散结等功效^[4-5]，治疗血瘀性疾病效果显著。近年来，诸多现代研究发现虫类中药具有抗凝血、抗血栓、抗炎等功效，且出血风险低，患者依从性较高^[6-7]。本文将虫类中药治疗 DVT 的相关研究综述如下。

1 虫类中药治疗 DVT 的理论基础

1.1 DVT 的病因病机

根据 DVT 的证候特点，中医学将其归属为“股肿”“肿胀”“血瘀证”“瘀血流注”等范畴。DVT 多因湿、热、瘀、虚日久，造成血瘀脉中，发为本病，瘀血为本病之核心病机^[8]。血流滞缓、血液高凝状态和静脉壁损伤是 DVT 发生的三大因素，内源性抗凝血失衡是其主要发病机制^[9]。因此，DVT 的临床治疗应以活血化瘀通脉为原则贯穿始终。

1.2 虫类中药治疗 DVT 的依据

自古以来医家重视虫类药物对血瘀症的作用。张仲景提出“瘀血重症必用虫药”；叶天士在其“络病学说”中指出：“邪留经络，须以搜剔动药”“虫蚁搜剔以功通邪结”，可见虫类中药攻逐搜剔，通畅经遂之性甚佳，是破散瘀血的关键治疗药物。吴鞠通言其“无微不入，无坚不破”，更加说明其性猛效速，力专效宏，且虫类中药为血肉有情之品，同人体体质较为接近，更易吸收和利用，有着植物药不可比拟之佳效^[10]。由此可见，DVT 作为典型的血瘀性疾病，虫类中药是其临床治疗中不可或缺的选择。

2 虫类中药治疗 DVT 的临床应用

2.1 名家经验

当代名老中医注重虫类中药的疗效研究，并历经多年的临床实践，得出自己的看法和经验。国医大师尚德俊认为 DVT 属血瘀证疾病，以活血化瘀为治疗大法，并提出活血化瘀治疗体系，创制的四虫片由土鳖虫、蜈蚣、全蝎、地龙组成，四药等份为用，可起解毒活血、通络逐瘀之功^[11]。名老中医郑则敏临证时善用虫类药物，郑老认为 DVT 属“脉管病”范畴，其痛因源于瘀，治瘀之法在于通，虫类药物在活血通络、化瘀止痛方面疗效甚佳，提出“痛需用虫药”的观点，蜈蚣、水蛭、穿山甲、蕲蛇为郑老临证时的常用药物，尤以蜈蚣为主，并兼顾活血化瘀、补益气血，强调固护脾胃，中病即止^[12-13]。庞鹤教授擅长以水蛭、土鳖虫、地龙为代表的虫类药配伍应用，并提出 DVT 的治疗分为三步，DVT 新发时瘀血位于脉络之中，治疗可单独选用地龙；DVT病发后瘀血易散于脉外，此时可加用虫类药，以破散离经之瘀血；DVT 患病日久，瘀血入络，难以祛除，在选用地龙、土鳖虫的基础上，再加水蛭，以增破血通络之功。此外，三药联用，可同时破除阻于经络和散于脉外之瘀血^[14]。

2.2 临床研究

2.2.1 单纯虫类中药治疗

虫类中药治疗 DVT 临床应用广泛，常在辨证的基础上与其他中药组方合用。任青松^[15]将 64 例 DVT 患者随机分为对照组和治疗组各 32 例，对照组予常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用自制五虫溶栓通脉丸（全虫、蜈蚣、土鳖虫、地龙、水蛭），结果显示治疗组总有效率 （99.15%）明显高于对照组（89.06%），发现自制五虫溶栓通脉丸可显著降低血液黏度和改善肢体血液循环，对 DVT 的治疗有明显疗效。苏一飞等^[16]将水蛭丸（水蛭、土鳖虫、生黄芪、川芎、甘草等）用于治疗 45 例 DVT 患者，相较于华法林，二者临床疗效相当（总有效率 77.8% vs 80%），但出血等不良事件发生率明显降低（8.8% vs 22.2%）。公茂旺等^[17]将 60 例湿热下注证 DVT 患者随机分为两组，各 30 例，试验组予四通胶囊（全蝎、蜈蚣、土鳖虫、地龙等），对照组予血塞通片口服，发现相较于对照组，观察组患者肢体粗肿、胀痛等症状缓解程度更为明显，且患者血小板与淋巴细胞比值、D-二聚体和纤维蛋白原等水平明显降低，血常规等临床常规检查异常总发生率亦显著低于对照组，可见四通胶囊可明显抑制炎症反应，改善血液高凝状态，缓解患者临床症状，具有可靠的安全性和有效率。

2.2.2 中西药联合应用治疗

许多学者将虫类中药同西药的抗凝、溶栓剂联合使用以提高整体疗效。代朋许等^[18]将水蛭制剂（脉血康胶囊）和尿激酶联合应用于 DVT 患者的治疗，发现其临床有效率明显高于单纯应用尿激酶组，可有效改善血液循环，减轻患者的疼痛及水肿程度，降低患者白细胞介素 6、肿瘤坏死因子和白细胞介素 8 水平。王雁南等^[19] 将 90 例 DVT 患者随机分为两组，每组 45 例，对照组予利伐沙班片，试验组予利伐沙班片和四虫片 （蜈蚣、全蝎、土鳖虫、地龙）口服，与对照组同期相比，试验组治疗 1、3 个月后症状量化评分降低、生活质量评分升高，治疗 3 个月后静脉再通率升高、血清纤维蛋白原水平降低，可见四虫片联合利伐沙班片可更好地改善 DVT 患者的临床症状，促进静脉再通，提高患者生活质量。戴武林等^[20]将含有水蛭和地龙的疏血通注射液联合低分子肝素钙应用治疗DVT 患者，发现总有效率明显高于单纯应用低分子肝素患者（96% vs 64%），疗效显著。

3 药理作用研究

3.1 水蛭

水蛭为水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥全体，其味咸、性苦平，归肝经，有小毒，具有破血通经、逐瘀消癥等功效，为破血逐瘀的代表性中药。现代药理学研究发现，水蛭多具有抗凝血、抗血栓、抗炎以及保护内皮细胞等作用^[21]，蛋白多肽类大分子物质是水蛭的主要生理活性成分，其中水蛭素主要通过与凝血酶的催化中心及纤维蛋白质结合中心不可逆结合，致使凝血酶失活，从而达到溶栓的目的。水蛭中其他相关成分亦有不同程度的溶栓、抗凝等作用。Li 等^[22]发现水蛭提取物可以通过抗氧化作用减轻血管内皮细胞的损伤，从而抑制静脉内血栓的形成，预防和改善 DVT。此外，水蛭中的失稳酶通过可激活“溶栓-异肽溶解”，即通过介导蛋白分子间的异肽键断裂来达到溶栓目的，是一种较为特殊的溶栓机制。Baskova 等^[23]首次发现了由水蛭唾液腺分泌的失稳酶大鼠静脉注射失稳酶诱导的溶栓程度明显高于链激酶，且未见出血副作用，可见药用水蛭失稳酶是一种更为有效且可靠的溶栓剂，这打破了临床常用溶栓药物通过水解血栓核心成分——纤维蛋白聚合物中多肽键蛋白这一传统溶栓过程，是一种不依赖于蛋白质水解的溶栓新机制。但失稳酶的作用不像尿激酶、链激酶等溶栓药，临床上见效较慢^[24]，可以通过引入纤溶酶原激活剂等经典溶栓药物来补充，有助于提高临床溶栓的整体疗效。

3.2 地龙

地龙是钜蚓科动物参环毛蚓的干燥全体，其味咸、性寒，归肝、脾、膀胱经，有小毒，具有通经活络、清热定惊、清肺平喘的功效。地龙中含有蛋白质、多肽、氨基酸和酶类等大量生物活性成分，有抗凝血、抗血栓以及抗炎等作用^[25]。现代研究表明，地龙蛋白酶通过其纤溶活性和抑制血小板聚集发挥其抗凝血、抗血栓作用^[26]。齐明明等^[27]将蚯蚓蛋白胶囊成分（内含纤溶酶、蚓激酶和胶原酶等多种活性成分）配置为溶液，对 DVT 模型大鼠进行灌胃后，发现大鼠下腔静脉血栓湿重和干重抑制率分别为 68.32%~76.53%和 61.25%~72.49%，并可明显延长大鼠血清中凝血酶原时间 （prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶时间（thrombin time，TT），可见蚯蚓蛋白胶囊中诸多活性成分对血栓具有良好的抑制和溶解作用。

3.3 土鳖虫

土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖或冀地鳖的雌虫干燥体，其味咸、性寒，归肝经，有小毒，具有破血逐瘀、续筋接骨等功效。药理学研究显示，土鳖虫含有丰富的氨基酸、脂肪酸、挥发油成分及各种微量元素等，具有抗凝、抗血栓，保护血管内皮细胞及调节血脂等作用^[28]。有研究发现，土鳖虫腹部提取物抗血栓活性最强，高于全虫提取物^[29]。Wang 等^[30] 通过药理研究发现土鳖虫内含有纤溶酶原和纤溶酶原激活物的多种相关蛋白，是抗血栓的重要活性物质。姜珊等^[31]研究发现土鳖虫活性肽组分 F2 可显著降低大鼠血液黏度、血小板计数及血液内三酰甘油、胆固醇等含量，可有效改善急性血瘀模型大鼠的血液流变学指标，且具有降低血脂的作用。

3.4 蜈蚣

蜈蚣为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣的干燥体，其味辛、性温，归肝经，有毒，具有熄风镇痉、通络止痛、攻毒散结之功效。现代研究显示，蜈蚣的化学成分主要包括蜈蚣毒、小分子成分（喹啉、胺类和羧酸类等）、气味成分等，具有抗凝、抗血栓、抗炎等多种药理作用^[32]。同全蝎类似，蜈蚣抗凝活性亦存在部位差异，有研究表明蜈蚣不同部位的抗凝活性强度为蜈蚣身>蜈蚣全体>蜈蚣尾^[33]。吴刚等^[34]发现蜈蚣毒中蛋白质含量高（86.32%），种类多，抗凝血及抗血栓作用明显，且无出血毒性。陈少鹏等^[35]研究发现蜈蚣纤溶酶不仅有纤溶活性，还具有纤溶激酶活性，可明显抑制大鼠下腔静脉血栓形成。凝血因子中的 Xa 因子（FXa）存在于内源性和外源性凝血途径的交汇点，是探索和开发抗血栓药物的重要候选靶点。Kong 等^[36]首次在蜈蚣中发现一种具有 ThrAsn-Gly-Tyr-Thr 序列的天然肽（TNGYT），研究发现于小鼠静脉内注射 TNGYT 可明显延长 APTT 和 PT，且呈剂量依赖性地抑制 FXa，具有明显的抗凝作用，但其具体机制尚需进一步探索。

3.5 全蝎

全蝎为东亚钳蝎的干燥全体，其味辛、性平，归肝经，有毒，具有息风镇痉、通络止痛、攻毒散结的功效。研究发现，全蝎中存在蝎毒、水溶性成分（蛋白、多糖等）、脂溶性成分（饱和脂肪酸、脂肪酸类化合物等）和丰富的宏量及微量元素，其中蝎毒蛋白是其主要有效成分，具有抗凝、溶栓及抗肿瘤等作用^[37]。全蝎身体各部位均有不同程度的抗凝活性，有研究利用多种方法提取全蝎内的抗凝活性成分，其抗凝物质的含量从高到低依次为蝎尾>蝎全体>蝎身^[38]。谭琥等^[39]发现全蝎纯化液可明显促进人脐静脉内皮细胞 （human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中组织型纤溶酶原激活物的释放，减少纤溶酶原激活物抑制物的分泌，从而调节纤溶平衡，提高 HUVECs 的纤溶活性来达到溶栓、抗栓的目的。彭延古等^[40]研究发现全蝎纯化液能明显减轻 DVT 模型大鼠中血栓的重量，延长 APTT、PT 和 TT，可同时抑制内源性和外源性两条凝血途径，即对抗凝血酶活性，直接抑制凝血酶-纤维蛋白原反应。石雕等^[41]还发现全蝎纯化液可显著降低 DVT 模型大鼠血清中血栓素 B2 水平、上调 6-酮-前列腺素 F1α水平，使二者达到平衡，从而维持血管正常舒缩，并对血管内皮组织具有保护和修复作用。

4 小结与展望

虫类中药治疗 DVT 历史悠久且疗效显著。医家在继承前学的基础上引申发挥，在以瘀血为核心病机的基础上形成了诸多虫类中药治疗 DVT 的特色理论及经验。目前研究发现，虫类中药可通过有效溶解血栓、控制炎症反应、改善血液高凝状态和保护血管内皮细胞等机制抑制和溶解深静脉血栓。但需注意的是，虫类中药多药性猛烈且具有一定毒性，故使用时应准确辨证，精当选药，把握剂量和疗程，中病即止，合宜配伍，峻药缓投，从而兴利避害，避免产生不必要的副作用。此外，基于目前的虫类中药治疗 DVT 的研究现状，尚有诸多问题需进行更加深入的探讨。首先治疗 DVT 的虫类药物属传统中医药的一大门类，虽然其中诸多药物都有活血通络、攻逐走窜等共性，但是具体到每味虫类药其性味归经、功效主治亦各有侧重，所以在临床应用时一方面需根据疾病病理过程的寒热虚实，辨证选用；另一方面需注意虫类药物之间或者虫类药物与植物类等药物配伍是否能够达到减毒增效的目的。其次，医家还需继续深入挖掘虫类中药的药理作用，进行临床研究印证以及实验机制探索，找寻其干预血栓或血管壁的分子作用机制，为临床治疗 DVT 的关键靶点探索以及新药研发提供新思路。

参考文献