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胆囊结石与心脑血管疾病均是常见的公众健康问题，其发病率逐年升高，给全世界造成很大的社会与经济负担。研究显示，心脑血管疾病仍然是全世界范围内最常见的死因[1-3]，而胆囊结石也是世界范围内最常见的外科疾病之一[4-5]，二者有一些共同的危险因素[6-7]。由于大部分胆囊结石的主要成分为胆固醇，而胆固醇也是心脑血管疾病患者动脉斑块的主要成分，胆固醇代谢异常是胆囊结石与心脑血管疾病共同的病理基础[8]，二者可能存在某种潜在的关联性[7]。本研究假设胆固醇形成胆囊结石有助于降低血总胆固醇，进而降低心脑血管疾病的患病风险，而本研究旨在初步验证这一假设。
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1 资料与方法
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1.1 一般资料
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纳入2011年1月1日—2012年12月31日于天津市南开医院住院患者，年龄18~110岁，排除伴有肝脏疾病或肝功能不全、胆道其他疾病、妊娠及信息不确定或缺失者，共计22 150例，其中胆囊结石患者8 032例，非胆囊结石患者14 118例（图1）。本研究通过了天津市南开医院伦理委员会的批准（伦理号：NKYY_YXKT_IRB_2021_027_01）。收集纳入患者年龄，性别，高血压、糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病、胆囊结石的患病情况，以及患者血三酰甘油、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和血总胆固醇水平。
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图1 病例筛选流程图
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1.2 胆囊结石的诊断标准
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通过患者出院病历首页诊断信息，根据国际疾病分类标准-临床修订版（第九次修订）（ICD-9-CM）来诊断胆囊结石，其编码为574[9]。所有患者均于入院时通过超声检查进一步明确胆囊结石的诊断（其诊断的灵敏性及特异性均>95%），有胆囊结石诊断患者纳入胆囊结石组（8 032例），无胆囊结石诊断患者纳入非胆囊结石组（14 118例）。
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1.3 心脑血管疾病的诊断标准
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通过患者出院病历首页诊断信息，根据ICD-9-CM来诊断心脑血管疾病。心脑血管包括脑卒中（ICD-9-CM编码430-437，不包括432）及冠心病（ICD-9-CM编码410、411、413或414，包括心肌梗塞）[10]。其中冠心病诊断参照稳定型冠脉动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[11]；卒中诊断参照2008缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作诊治指南[12]。
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1.4 高血压、糖尿病、高脂血症的诊断标准
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通过出院病历首页诊断信息，收集患者有无高血压、糖尿病与高脂血症，诊断标准分别参照2007 ESH-ESC高血压诊治指南[13]、2014糖尿病诊断与分类标准[14]及2001NECP高脂血症诊断标准[15]。
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采集所有住院患者的空腹血清标本。空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及血总胆固醇，均由我院生化实验室检测，操作系统为西门子ADVIA2400 生化系统。空腹血糖检测方法为氧化酶法。三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及血总胆固醇检测方法为酶法。
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1.5 统计学方法
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所有的统计学分析均通过SAS 9.3操作，连续性变量使用均数（95%CI）表示，比较采用t检验；分类变量使用频数（%）表示，比较采用卡方检验。采用多因素Logistic回归分析胆囊结石与心脑血管疾病发病的关联性。采用协方差分析空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇水平差异性。P<0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 两组患者的基线资料比较
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非胆囊结石组与胆囊结石组的年龄高血压、高脂血症发生率差异无统计学意义（P>0.05）；与非胆囊结石组比较，胆囊结石组的女性比例较高，糖尿病、心脑血管疾病（冠心病、脑卒中）的发生率较低，差异有统计学意义（P<0.001），见表1。
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2.2 胆囊结石与心脑血管疾病患病关联性的多因素分析结果
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以胆囊结石为自变量，心脑血管疾病为因变量，采用多因素Logistic回归模型（调整年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症等混杂因素）分析胆囊结石与心脑血管疾病发病的关联性，结果用比值比（OR）与95%置信区间（95%CI）表示。结果发现，胆囊结石对冠心病的影响有统计学意义（OR=0.52，95%CI 0.49~0.56，P<0.001）；对脑卒中的影响有统计学意义（OR=0.61，95%CI 0.54~0.68，P<0.001）；对心脑血管疾病的影响有统计学意义（OR=0.52，95%CI 0.48~0.55，P<0.001），见表2。
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2.3 胆囊结石与血清指标相关性分析结果
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胆囊结石组患者的血清总胆固醇为4.42（95%CI 4.40~4.45）mmol/L，高于非胆囊结石组的4.27（95%CI 4.25~4.29）mmol/L，差异有统计学意义（P<0.001）；根据年龄、性别调整后，胆囊结石组患者的血清总胆固醇为4.39（95%CI 4.36~4.42）mmol/L，非胆囊结石组为4.29（95%CI 4.27~4.31）mmol/L，胆囊结石组较高，差异有统计学意义（P<0.001）；根据年龄、性别、高血压及其他血清指标（包括空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）校正后，胆囊结石患者的血清总胆固醇为4.31（95%CI 4.30~4.32）mmol/L，非胆囊结石为4.34（95%CI 4.33~4.34）mmol/L，胆囊结石组较非低，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。
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3 讨论
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胆囊胆固醇结石与心脑血管疾病在人口学、流行病学、饮食、代谢等方面的特征相似，高胆固醇血症是二者的共同病理基础。至今国内鲜有关于胆囊结石与心脑血管疾病患病关联性的研究，本文旨在进一步探究二者间的发病关联性，分析其可能的机制。本项包括22 150例住院患者的横断面研究结果显示，胆囊结石与较低的心脑血管疾病发病率相关，且经调整相关的混杂因素后，该相关性更强。另外，本研究发现，胆囊结石与较低的总胆固醇与FBG水平相关。
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胆囊结石与心脑血管疾病发病关联性的首个报道可追溯至上世纪中期[16]。此后的相关文献主要集中于以下3项研究，其结论均与本研究不一致。2005年，Mendez-Sanchez等[17]通过一项包括473例患者的横断面研究发现，胆囊结石与高心脑血管疾病风险相关。另外2项队列研究，其中1项是在德国波茨坦与海德堡地区进行的有关肿瘤与营养方面的欧洲前瞻性队列研究，包括年龄在35~65岁的参与者46 468例。所有参加者均在进入队列研究前排除了心脑血管疾病与糖尿病的诊断[18]；另一个是在台湾地区进行的包括6 981例胆囊结石患者与27 924例非胆囊结石患者（经年龄、性别匹配）的队列研究[10]。在2005年的这项研究中[17]，冠心病是基于Bruce方案中运动试验心肌缺血的标准来定义的，其敏感性与特异性均有所欠缺，因而可能会对研究中的心脑血管疾病发生率造成偏差。另外，本研究发现这3项研究中胆囊结石组的血胆固醇水平均较非胆囊结石组高，其胆囊结石增加心脑血管疾病患病风险的结论，可能与胆囊结石组高血胆固醇水平有关，说明高血胆固醇增加了心脑血管疾病的患病风险，而非胆囊结石对心脑血管疾病发病有影响。本研究主要讨论胆囊结石的发生对心脑血管疾病发病的影响，结果发现胆囊结石患者血胆固醇水平较低，心脑血管疾病风险较非胆囊结石患者降低了大约48%。提示胆囊结石的发生可能通过降低患者的血胆固醇水平来降低心脑血管疾病的患病风险。
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人体胆固醇主要有以下4方面作用：1）参与构成细胞膜；2）形成胆汁酸消化脂肪；3）合成激素：主要包括肾上腺皮质激素、性激素，如皮质醇、醛固酮、睾丸酮、雌二醇等；4）合成维生素D等。胆固醇在机体内是以一固定大小的“池”的形式存在的。Everson等[19]于1991年开始提出“肝脏胆固醇池”这一说法，但至今有关肝脏胆固醇池的概念仍未被明确定义。人体胆固醇池中胆固醇来源主要包括机体内源性合成、外源性胆固醇脂的水解及通过高密度脂蛋白从血浆中转运而来；而其去路主要为随胆汁排泄、合成胆汁酸及低密度脂蛋白的转运入血及合成胆固醇脂。胆汁酸是肝细胞内在7a羟化酶（CPY-7a）的催化下由胆固醇形成的，形成胆固醇的主要去路。机体通过胆固醇合成与分解来保证胆固醇池中胆固醇水平的动态平衡。
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高胆固醇是心脑血管疾病与胆囊结石共同的病理基础，其可沉积于血管壁或胆囊腔内，导致心脑血管疾病或者胆囊结石的发生。过多的胆固醇沉积于胆囊腔内，可能会减少其沉积血管壁的机会。肝脏分泌胆汁是人体中胆固醇的主要去路，而肝脏分泌含过多胆固醇的胆汁，导致胆囊结石的形成，可能有助于降低血胆固醇水平，减少胆固醇沉积于血管壁的机会，进而降低心脑血管疾病的发生。至今已有3篇报道提示胆囊切除术增加心脑血管疾病的患病风险，Chavez-Tapia等[6]发现胆囊切除术后患者有较高的心脑血管疾病危险因子的发病率，且这与患者的年龄、性别与体重指数不相关；Amigo等[20]于2011年报道胆囊切除患者有较高的心脑血管疾病的发病率，这与来自Framingham心脏研究中心[21]的另一研究结论相一致。众所周知，胆囊是储存与加工肝脏分泌的胆汁的一个器官，可作为人体胆固醇池的一部分，发挥调节人体血中胆固醇水平的作用，切除胆囊可能对人体调节血中胆固醇水平，不利。因而，胆囊结石的形成可能是心脑血管疾病的一种保护因子，胆囊切除术可能增加心脑血管疾病的患病风险。提示应当严格把握胆囊结石行胆囊切除术的手术指征，尤其是针对无症状的胆囊结石患者，应尽可能避免不必要的胆囊切除，重新思考保胆取石术的临床可行性，减少不必要的社会与医疗资源的浪费，进而减轻相关的社会和经济负担。有关胆囊结石组患者的空腹血糖水平较低的结果，目前尚无相关文献支持，有待进一步研究来探讨其可能机制。本研究的主要不足之处在于它的横断面研究，其结论需要多中心前瞻性队列研究进一步验证。
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综上所述，胆囊结石与低血总胆固醇及低心脑血管疾病患病风险相关，提示胆囊胆固醇结石的发生可能通过下调患者的血胆固醇水平来降低心脑血管疾病的患病风险。参考文献：
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摘要
目的：探讨胆囊胆固醇结石与低血总胆固醇及心脑血管疾病患病的可能关联性。方法：选取2011—2012年天津市南开医院住院22150例，收集胆囊结石患者与心脑血管疾病患者的年龄、性别及高血压、糖尿病、高脂血症患病情况，观察其空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇等指标的水平。使用多因素Logistic回归模型分析胆囊结石与心脑血管疾病患病的关联性。结果：22150例住院患者中，胆囊结石组8032例，女性占61.4%，平均年龄56.8（95%CI 56.4~57.5）岁；非胆囊结石组14118例，女性占51.0%，平均年龄57.3（95%CI 57.0~57.6）岁，两组间年龄、高血压、高脂血症患病率差异无统计学意义（P>0.05），两组性别比例、糖尿病、心脑血管疾病发生率差异有统计学意义（P<0.001）。胆囊结石患者的心脑血管疾病（包括冠心病、脑卒中）的患病率较非胆囊结石低（29.5% vs 43.2%, P<0.001）。胆囊结石患者的血总胆固醇较非胆囊结石患者低（4.31 mmol/L vs 4.34 mmol/L, P<0.001）。结论：胆囊结石与低血总胆固醇及低心脑血管疾病患病风险相关。
Abstract
Objective To explore the possible relationship of cholelithiasis to cardiovascular diseases (CVD). Methods The study population comprises 22150 in-patients at Tianjin NanKai hospital from January 2011 to December 2012. All participants claimed data including age, gender, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia and metabolic factors, such as fasting blood glucose, triglyceride and total serum cholesterol were searched. Multivariate Logistic regression models were used to assess the adjusted associations of Gallstone disease (GD) to CVD. Results There were 8032 GD cases with an average age of 56.8 years (95%CI 56.4-57.5) compared to an average age of 57.3 years (95%CI 57.0-57.6) in 14118 non-GD group (P＞0.05). Significant differences were found in the proportion of female patients between the groups (P<0.001). The cholelithiasis group had a borderline decrease in the prevalence of hypertension and significant decrease (P<0.001) in the prevalence of diabetes compared to the non-cholelithiasis group. No significant differences were found in the prevalence of hyperlipidemia between the groups (P＞0.05). Subjects with GD had a lower prevalence of CVD (29.5%) than those of the controls (43.2%，P<0.001). The difference remained when CHD and stroke constituted CVD were considered separately. Serum total cholesterol levels were lower in the cholelithiasis patients than those without disease (4.31 mmol/L vs 4.34 mmol/L, P<0.001). Conclusion Cholelithiasis is associated with decreases in both serum total cholesterol and the prevalence of CVD.
Keywords
Cholelithiasis ； coronary heart disease ； stroke ； cardiovascular disease ； serum cholesterol
