脑卒中是世界第二大死亡原因及第三大致残危险因素^[1]。我国脑卒中患者数量位于世界前列^[2]。随着我国老年人口的增加，脑卒中的发病率不断提高^[3]。应激性溃疡是脑卒中发病过程中较多发、较严重的并发症^[4]，是身体在应激状态下胃肠道黏膜发生急性损伤的病变，严重时可出现消化道出血，其可加重病情、增加继发感染率及死亡率的可能^[5]。早期使用肠内营养及抑酸药是临床防治应激性溃疡的主要手段^[6]。但存在对应激性溃疡预治效果不明确及药物副作用等风险^[7]。祖国医学虽无应激性溃疡的确切病名，可归属于“腹痛”“血证”等范畴。随着现代中医对应激性溃疡的理论发展，合理的中西结合可更好地防治应激性溃疡^[8]。但目前缺乏清热凉血法治疗脑卒中并发应激性溃疡的Meta分析。故本文采取Meta分析的方法，评价清热凉血法治疗脑卒中后应激性溃疡的临床疗效及优势。

1 资料与方法

1.1 检索策略

中文文献检索词：“应激性溃疡”“脑卒中”“中西医”“中医”；英文文献检索词：“stress induced ulcer”“stroke”“acute cerebrovascular accident”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”。计算机检索中国医学文献数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、Cochrane Library数据库，检索时限为建库至2022年11月。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入标准

1）研究类型：已发表的中西医结合治疗脑卒中后应激性溃疡的随机对照试验（RCT）文献，语言限定为中文及英文。2）研究对象：临床诊断为脑卒中后应激性溃疡的患者；文献中提及观察组的中医干预措施是针对热迫血妄行的基本病机，依照清热凉血的基本治则或处方，主要疗效为清热凉血等制定的。

1.2.2 排除标准

1）无法获取文献全文、试验数据不全或有误的文献；2）学术论文、会议文献等；3）动物及细胞实验等基础研究。

1.2.3 临床研究干预措施

对照组给予西医常规治疗，观察组在对照组治疗基础上予以清热凉血类中药汤剂口服或鼻饲，对中药汤剂的具体方剂、药物加减、剂量无其他限制。西医常规治疗是降颅压、稳定血压、保护脑细胞、吸氧、保护胃黏膜、抗感染、排痰、维持电解质及酸碱平衡等对症治疗。

1.2.4 观察指标

含有以下指标至少1项：有效率、病死率、治疗后胃pH值、止血时间、恢复清醒率、恢复清醒时间、不良反应发生率。

1.3 资料提取

根据纳入标准及排除标准，由2名研究者独立筛选文献，对筛选结果进行比对，提取资料，具体包括：第一作者、发表时间、文献来源、患者基本信息、样本量、基线情况、试验干预措施、中医治疗具体用药、使用频率前十的中药、有效率、病死率、治疗后胃pH值、止血时间、恢复清醒率、恢复清醒时间、不良反应发生率等结局指标。

1.4 质量评价

参照偏倚风险评估方法（Cochrane协助网），由2名研究者独立对纳入的文献进行评估，评价内容有：随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据是否完整、有无选择性报告研究结果等。各项设定“不确定”“低风险”“高风险”3个偏倚风险等级。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3统计软件行数据统计分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）表示，计量资料采用均数差（mean difference，MD）表示。各效应量均以95%置信区间（confidence interval，CI）表示，结合I²定量判断异质性的大小。当I² ≤ 50%或P >0.1，各研究间同质性较好，以固定效应模型行Meta分析；当I² >50%或P ≤ 0.1，各研究间异质性较大，并进一步分析异质性来源，以随机效应模型行Meta分析，以倒漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究概况

经筛选后纳入10项研究^[9-18]。结果见图1。纳入的文献中病例总数1026例。各研究的组间基线资料见表1。具体药物组成见表2，使用前十名的中药频次和频率见表3。

注：西医常规治疗：降颅压、稳定血压、保护脑细胞、吸氧、保护胃黏膜、抗感染、排痰及维持电解质及酸碱平衡等；①：治疗有效率；②：病死率；③：治疗后胃液pH值；④：止血时间；⑤：恢复清醒率；⑥：恢复清醒时间；⑦：不良反应发生率。

2.2 方法学质量评价

10 项研究中3项研究^[9-10，15]提及了具体随机方法。仅1项研究^[10]描述随机信封分配的隐藏。所有研究均未见提及具体盲法，均无病例脱失，资料数据完整。结局指标方面，研究未对并发症、复发情况进行报道。结果见图2和图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率

共8项^[9-15，18]研究报告治疗有效率，异质性较小（P = 0.49，I² = 0%），以固定效应模型行Meta分析。结果显示，观察组治疗应激性溃疡的有效率高于对照组[OR = 3.99，95%CI（2.40，6.63），P <0.001]。见图4。

2.3.2 病死率

共3项^[9，16-17]研究报告治疗后病死率，异质性较小（P = 0.98，I² = 0%），以固定效应模型行Meta分析。结果显示，观察组治疗后病死率低于对照组[OR = 0.43，95%CI（0.28，0.66），P <0.001]。见图5。

2.3.3 治疗后胃液pH值

共3项^[16-18]研究报告治疗后胃液pH值，异质性较大（P <0.001，I² = 99%），逐篇剔除文献明确异质性来源。剔除文献^[15]时，组间差异明显减小（P = 0.57，I² = 0%）。结果显示，在治疗后胃液pH值方面，未剔除文献^[15]时，异质性较大，以随机效应模型行Meta分析，结果显示观察组和对照组差异无统计学意义，见图6。剔除文献^[15] 后，异质性较小，以固定效应模型行Meta分析，观察组治疗后胃液pH水平高于对照组。

2.3.4 止血时间

共2项^[10，15]研究报告止血时间，异质性较小（P = 0.20，I² = 38%），以固定效应模型行 Meta分析。结果显示，观察组治疗后止血时间小于对照组。见图7。

2.3.5 恢复清醒率

共2项^[16-17]研究报告恢复清醒率，异质性较小（P = 0.40，I² = 0%），以固定效应模型行Meta分析。结果显示，观察组治疗后恢复清醒率高于对照组[OR = 2.59，95%CI（1.58，4.23），P <0.001]。见图8。

2.3.6 恢复清醒时间

共2项^[16-17]研究报告恢复清醒时间，异质性较小（P = 0.34，I² = 0%），以固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组治疗后恢复清醒时间少于对照组。见图9。

2.3.7 不良反应发生率

共2项^[10，13]研究报告不良反应发生率，异质性较小（P = 0.97，I² = 0%），以固定效应模型行Meta分析。结果显示，观察组治疗后不良反应发生率低于对照组[OR = 0.19，95%CI（0.08，0.49），P <0.001]。见图10。

2.4 发表偏倚

以漏斗图衡量文献的发表偏倚。OR值为横坐标，OR值的对数标准误SE（log[OR]）为纵坐标，以8项研究^[9-15，18]的中西医结合治疗总有效率为结局指标作漏斗图，结果显示，图中的点在中线两侧分布不完全对称，提示纳入的文献存在一定的发表偏倚。见图11。

2.5 敏感性分析

治疗后胃液pH值方面敏感性较大，异质性来源或与各研究使用药物及疗程不统一，纳入样本量较少，分配、盲法等未描述相关。将余结局指标转变模型行Meta分析，结果均未发生本质性改变，合并效应量仍有统计学意义（P ＜ 0.01）。剔除各研究逐一行Meta分析，合并结果方向未发生改变，提示其敏感性低，具有良好的稳定性。

3 讨论

3.1 临床难题

应激性溃疡是脑卒中较严重的、较常见的并发症，其可提高脑卒中死亡率^[19]。胃黏膜屏障功能损伤、胃酸分泌过多及神经内分泌功能障碍等是应激性溃疡的发病机制^[20]。应激性溃疡有加重患者病情、增加卧床时间、提高继发感染发生率及患者死亡率等风险。西医治疗以保护胃黏膜、抑制胃酸分泌、肠内营养使用及止血等为主。但目前存在预防药物如质子泵抑制剂过度使用，药物引起的全身多系统并发症、感染及骨质疏松症等问题^[21-23]。

3.2 中医优势

在准确辨证的基础上，中医药配合西医治疗可更好地防治脑卒中后应激性溃疡^[8]。应激性溃疡属“血症”范畴，脑卒中属“中风”范畴。气血津液失运日久致气滞、痰凝、血瘀，骤然气血逆乱，风、火、痰、瘀上扰致脑脉痹阻成中风。中风后气滞血瘀、痰凝内阻，中焦气机失衡，日久化热，热伤胃络及热迫血妄行致出血；另中焦热邪上犯清窍，或可进一步加重中风^[24]。纳入研究中，中医干预措施以清热凉血类中药为主，以活血止血、行气健脾祛痰等药物为辅。筛选结果提示，使用频次前10位的中药依次是生甘草、焦栀子、大黄、黄芩、生地黄、丹皮、黄连、人中白、槐花、石斛，其中具有清热凉血功效的是焦栀子、大黄、黄芩、生地黄、丹皮、人中白、槐花，余中药亦以清热类中药为主。以清热凉血为主，活血化瘀止血，祛痰通腑为辅的中医疗法对脑卒中后应激性溃疡有较好疗效。凉血解毒、通络祛瘀，标本同治，为中医药干预脑卒中后应激性溃疡治疗，改善患者预后，提供了新的思路。为进一步明确中药起效的物质基础，需利用现代医学研究技术进一步探索。

3.3 具体要点

Meta分析结果显示，中西医结合治疗脑卒中后应激性溃疡的效率明显高于单纯西医治疗。中西医结合可以有效地降低患者病死率、提高止血率，并在一定程度上促进脑卒中昏迷患者苏醒，改善患者预后，值得临床进一步研究推广。在评价过程中，发现以下局限：1）本病客观的观察指标较少，导致结局指标客观性较差，可能影响真实疗效的评估；2）诊断指标、纳入与排除指标不尽相同，使试验的异质性增加；3）纳入研究较少，可能造成Meta分析样本量不足；4）多数试验未进行治疗安全性评估；5）大部分试验未提及随访情况，无法客观地评判中西医结合治疗的远期疗效。

基于Meta分析的结果，建议如下：1）制定统一观察指标，例如参照最新诊断标准，制定脑卒中后应激性溃疡症状量表，减少混杂因素；2）采用大样本、多中心的临床试验及规范试验过程等措施以减少偏倚；3）增加随访时间以了解中药的长期疗效及可能存在的不良反应。考虑到纳入文献质量及数量的限制，本研究结论需开展更多高质量临床试验去验证，为指导临床用药提供高质量证据。

参考文献