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肺癌是最常见的癌症之一，也是导致癌症死亡的首要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%，确诊时大多数已是晚期或转移[1]。近年来，越来越多的研究发现，肿瘤患者体内激活的凝血和纤溶系统与恶性细胞的生长、进展和转移密切相关[2-3]。有证据表明，NSCLC患者治疗前的血浆纤维蛋白原（Fbg）、纤维蛋白降解产物（FDP）及D-二聚体水平凝血功能与肿瘤进展、转移和不良生存有关[4-5]，并与晚期NSCLC患者的化疗和免疫治疗结果有关[6]。本研究回顾性分析377例晚期NSCLC患者的临床病理资料，探讨治疗前Fbg、FDP及D-二聚体水平与NSCLC患者预后的关系。
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1 资料与方法
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1.1 研究对象
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纳入2013年7月—2017年11月于首都医科大学附属北京友谊医院确诊为NSCLC的患者377例。所有数据均为匿名收集和分析，并获得了患者的口头知情同意。
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1.2 纳入及排除标准
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1.2.1 纳入标准
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1）有明确病理诊断及病理分期的原发NSCLC患者。2）通过B超、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、全身骨显像（ECT）、正电子发射断层显像（PET-CT）等影像学检查明确有淋巴结及远处转移。3）首次确诊肺癌，接受肺叶完全性根治切除+区域淋巴结清扫。4）患者住院时无感染、血液学疾病、骨髓疾病或自身免疫性疾病。5）纳入研究前1月内无抗凝或止血药物史。
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1.2.2 排除标准
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1）术前化疗或放射治疗。2）其他癌症病史。3）下肢血栓形成。4）手术方式为肺段切除术或楔形切除。
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1.3 研究指标的获取
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治疗前获取患者的一般资料及体格检查指标，包括性别、年龄、吸烟史、病理类型、病理分期及肿瘤大小，进行一系列生化测试、全血细胞计数和凝血试验。Fbg、FDP及D-二聚体水平检测：抽取患者肘静脉血1.8 mL，加入装有0.2 mL枸橡酸钠抗凝剂的试管中，样本混匀后以3000 r/min 离心15 min后取血浆备用。采用Clauss凝固法检测Fbg水平，通过免疫比浊法检测D-二聚体和FDP水平。患者影像学检查包括X线片、支气管镜、胸部和上腹部CT、放射性核素骨扫描和脑CT或MRI。临床分期采用第8版非小细胞肺癌TNM分类。随访时间从确诊时间算起直至死亡或末次随访，末次随访时间为2022年11月18日。总生存期（OS）指从开始治疗起至死亡或末次随访，无进展生存期（PFS）指从开始治疗至第1次出现进展的时间。
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1.4 分组方法
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患者入院后治疗前常规行凝血功能检查，设定血浆Fbg<3.498 g/L，血浆FDP<3.165 g/L，血浆D-二聚体≤289.005 μg/L为正常值，3项指标均为正常值者作为低危组，仅1~2项高于正常值者为中危组，3项均高于正常值者为高危组。本研究中低危组177例、中危组165例、高危组35例。
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1.5 统计学方法
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采用SPSS 26.0进行统计学分析。计量资料以均值±标准差（）表示，三组比较采用方差分析和SNK-q检验，计数资料以例（%）表示，三组比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法和Log-rank绘制生存曲线，并比较生存曲线的差异；采用Cox回归模型分析肺癌患者预后的影响因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）评价不同指标的诊断效能。P <0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 各组患者一般资料比较
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低、中、高危组患者的年龄、吸烟史、病理类型、病理分期、肿瘤大小、病理分期及术后化疗比例差异均有统计学意义，见表1。
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2.2 各组患者OS比较
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生存分析显示，低、中、高危组患者肿瘤大小、吸烟史、不同临床病理分期及危险程度患者的生存率均有统计学意义，见表2。低危组的累积生存率高于其他2组，差异有统计学意义（与中危组比较，χ2=11.877，P＜0.001；与高危组比较，χ2=27.42，P＜0.001），见图1。
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图1 3组患者的累积生存曲线
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2.3 预后影响因素分析
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以患者是否死亡作为因变量，以表3中的相关指标为自变量，进行Cox回归模型分析，结果显示肿瘤大、肿瘤临床分期晚及危险程度为中危组、高危组是患者预后的独立影响因素，见表4。
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2.4 ROC曲线分析
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FDP、Fbg和D-二聚体都可作为NSCLC患者不良预后的检测指标，单项检测时ROC曲线下面积由大到小依次为D-二聚体（0.643）、FDP（0.632）、Fbg（0.590），当三者联合检测时，曲线下面积大于单独指标检测，为0.679，联合检测具有更高的预测价值，见表5，图3。
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图2 各检测指标ROC曲线分析
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3 讨论
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恶性肿瘤患者往往伴随着凝血功能的异常[7]，在乳腺癌[8]、骨肉瘤[9]、鼻咽癌[2]等多种恶性肿瘤中，大多数发生远处转移的晚期癌症患者至少有一个或多个异常的凝血参数。包括凝血酶原时间（PT），部分凝血活酶时间（PTT），因子II、因子V、因子XII、Fbg、FDP、D-二聚体和血小板等。有研究表明NSCLC患者同样易出现凝血功能异常，患者往往会出现血浆Fbg、FDP、D-二聚体水平的升高。并与肺癌患者的预后和术后化疗效果密切相关[6]。纤维蛋白原属于肝脏合成的应激蛋白，在一些病理条件下，如急性感染、组织损伤、急性心肌梗死和恶性肿瘤等，其血浆浓度会升高[10]。纤维蛋白降解产物和D-二聚体是纤维蛋白被分解后的产物，同样是体内高凝状态和纤溶系统亢进的重要分子标志物[11]。
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Zhu等[12]和Jiang等[13]的研究报道了术前纤维蛋白原与NSCLC患者肿瘤的复发和转移相关，Buccheri等[14] 和Ferrigno等[15]的研究报道了D-二聚体是影响NSCLC患者预后的独立影响因素，肺癌患者的D-二聚体水平与疾病的严重程度平行增加，血浆D-二聚体水平升高预示预后不良，特别是在腺癌患者中。这些研究主要报道了纤维蛋白原和D-二聚体水平与晚期肺癌患者生存率或化疗疗效之间的关系，对于可手术的肺癌患者及纤维蛋白原降解产物对预后的影响知之甚少。并且，目前并没有纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物和D-二聚体三者联合预测NSCLC患者预后的研究。因此，本研究回顾分析了377例NSCLC患者的临床病理资料，并收集了患者术前血浆Fbg、FDP及D-二聚体水平，本研究将NSCLC患者依据术前Fbg、FDP和D二聚体水平分为三组后，发现术前FDP、Fbg及D-二聚体水平与患者年龄、吸烟史、病理类型、病理分期、肿瘤大小及术后化疗均相关。Seitz等[7]发现转移性晚期癌症患者的凝血酶-抗凝血酶III复合体（TAT）和D二聚体显著升高，治疗前血浆TAT升高可能具有预后意义。Ohara等[16]测定了184例肺癌患者的血浆D二聚体水平，发现低D二聚体值显著预示着良好的预后和更长的生存时间。本研究同样发现，不同危险程度分组对患者预后有影响，5年OS率具有统计学差异，生存曲线示高危组患者预后较低中危组差（低危组=94.40%；中危组=82.40%；高危组=64.40%，P<0.001）。同时多因素分析显示肿瘤大小及危险程度分组是影响完全性切除NSCLC患者预后的独立影响因素。在临床治疗中，抗凝剂（特别是低分子肝素）能降低血浆纤维蛋白原及 D-二聚体水平，而Kuderer等[17]的体外研究和动物研究表明，抗凝剂可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括干扰肿瘤细胞的黏附、侵袭、转移和血管生成。
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综上所述，本研究认为血浆纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物和D-二聚体等凝血因子水平与肿瘤患者预后密切相关，三者联合检测可作为预测完全切除术后NSCLC患者预后的潜在指标。
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摘要
目的：探讨术前血浆纤维蛋白原（Fbg）、血浆纤维蛋白降解产物（FDP）及D-二聚体水平与非小细胞肺癌（NSCLC）预后及临床分期的关系。方法：纳入2013年7月—2017年11月于首都医科大学附属北京友谊医院确诊为NSCLC的患者377例。根据患者术前Fbg、FDP及D-二聚体水平分组，设定Fbg<3.498 g/L，FDP<3.165 g/L，血浆D-二聚体≤289.005 μg/L为正常值，三项指标均为正常值者作为低危组，仅1~2项高于正常值者为中危组，三者均高于正常值者为高危组。比较各组患者临床病理特征，统计患者5年生存率，比较各组间生存曲线的差异，多因素分析术前血浆Fbg、FDP及D-二聚体水平对患者预后的影响。通过受试者工作特征曲线（ROC）评价FDP、Fbg和D二聚体单独及三个指标联合对NSCLC的诊断效能。结果：术前FDP、Fbg及D-二聚体水平与患者年龄、吸烟史、病理类型、病理分期、肿瘤大小及术后化疗相关。各组5年总生存率具有统计学差异，生存曲线提示高危组患者预后较差（低危组=94.40%；中危组=82.40%；高危组=64.40%，P<0.001）。多因素分析显示肿瘤大小及危险程度分组是影响完全性切除NSCLC患者预后的独立影响因素。FDP、Fbg和D二聚体联合诊断NSCLC的诊断效能较好，优于单独指标。结论：FDP、Fbg和D-二聚体联合检测可作为预测完全切除术后NSCLC患者预后的潜在检测指标。
Abstract
Objective To investigate the relationship between Fbg, FDP, D-dimer level before operation and prognosis and clinical stage of non-small cell lung cancer. Methods A retrospective analysis of 377 NSCLC patients with definite pathological diagnosis in Beijing Hospital affiliated to Capital University from July 2013 to November 2017 were conducted. The patients were grouped according to the preoperative Fbg, FDP and D-dimer levels, and the normal values were set as Fbg<3.498 g/L, FDP<3.165 g/L, and plasma D-dimer ≤289.005 μg/L. Those with all three indexes being normal were considered as low-risk group, those with only 1-2 items higher than normal were considered as medium-risk group, and those with all three indexes higher than normal were considered as high-risk group. Clinical statistics were used to analyze the clinicopathologic characteristics of each group, and the 5-year survival rate of the patients was analyzed. The differences in survival curves among the groups were compared, and the influence of preoperative plasma Fbg, FDP and D-dimer levels on the prognosis of the patients was analyzed by multi-factors. Results Preoperative FDP, Fbg and D-dimer levels were correlated with age, smoking history, pathological type, pathological stage, tumor size and postoperative chemotherapy. The 5-year OS rate was statistically different among all groups, and the survival curve suggested that the high-risk group had a poor prognosis (low-risk group =94.40%; Intermediate risk group =82.40%; High-risk group =64.40%, P<0.001). Multivariate analysis showed that tumor size and risk were independent factors affecting the prognosis of patients with complete NSCLC. Conclusion The combined detection of FDP, Fbg and D-dimer can be used as a potential indicator to predict the prognosis of patients with NSCLC after complete resection.
