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慢性创面又称慢性难愈性创面、难愈性皮肤溃疡等，是临床常见的皮肤病之一，以创面迁延难愈为主要表现，包括外伤、静脉溃疡、压疮、糖尿病足溃疡等。据统计，各种难愈性体表溃疡患者占我国住院患者的1.7‰[1]，难愈性溃疡常导致患者的生活质量下降、心里压力增大，形成巨大的社会医疗、经济负担[2]。中医外科学在发展过程中形成了较为完善的愈创理论，中医药对促进慢性难愈性溃疡愈合中有着较好的临床疗效，但存在复方成分复杂，药效物质基础不清的问题，限制了中药制剂的推广应用。
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植物雌激素（phytoestrogen，PE）是一类来源于植物，具有与内源性雌激素类似的结构，可在体内发挥类雌激素作用的物质，来源广泛，不良反应小，可被应用于替代内源性雌激素药物治疗雌激素相关疾病，在中药材中也具有广泛分布。创面愈合是众多细胞与相关因子参与的复杂过程，最新研究认为愈合过程分为止血期、炎症期、组织修复期及重塑期四个阶段[3]。目前学界普遍认为，雌激素在创面愈合的炎症期和重塑期中发挥影响作用，通过对血管内皮间接的作用影响创伤愈合增生期进程，雌激素缺乏会延缓创面愈合过程，而外源性雌激素治疗可能逆转这些影响，这一研究为临床促进术后创面愈合、治疗难治性溃疡等提供了新的思路[4]。一般认为具有抗氧化、抗炎和抗菌活性的天然化合物对创面愈合具有促进作用，我们在前期研究中发现在这类天然化合物中具有雌激素活性的单体对创面愈合的促进作用尤其显著，这为中药植物雌激素应用到创面愈合的治疗中提供了理论基础[5]。本文将就近年来关于中药植物雌激素在慢性创面愈合中的作用机制作一综述。
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1 创面愈合的中医外科理论基础
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慢性创面在中医学属于“溃疡”“臁疮”“席疮”“脱疽”等范畴[6]，祖国医学在治疗皮肤创面修复处于重要地位，《医宗金鉴》认为“谓腐不去则新肉不生······则惟侍药物以化之，盖去腐之药，乃疡科之要药也。”确立了中医外科“去腐生肌”“活血化瘀”“煨脓长肉”等慢性创面治疗原则。
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中医外科学认为创面愈合是邪正相争的过程，表现为正气内守，正胜邪退，邪毒消散，经络复通，气血复荣，阴阳调和。当邪毒炽盛，正气不能胜，正邪相争激烈时，称为“阳证”，当正气亏虚，不能托毒外出时，称为“阴证”，均会导致创面自然愈合的过程延长或中断，引起慢性难愈性创面形成。阳证溃疡常表现为疼痛较剧，创面鲜红，脓腐较多，脓液稠厚，周围肤温升高，在阳性溃疡早期应用清热药，如黄芩、金银花、生地、赤芍、丹皮、薏苡仁、玄参等，能清热利湿，活血解毒，止痛生肌，使气血复荣，推陈出新，促进炎症消退，创面愈合，属于中医外科中的“消法”。阴证溃疡一般溃疡面色泽灰暗，腐肉不脱，新肉不生，病程常迁延3个月以上，愈合困难，甚或仅表面愈合，其下创口修复缓慢，经久不愈，这一表现多因人体正气不足，气血不能润养肌肤，多见于老年、大病后患者，也可见于阳性溃疡治疗延误或用药不当。对于这类患者，中医外科常采用具有补益和透脓托毒作用的药物扶助正气，促进创面愈合，属于“托法”的范畴，常用药物有黄芪、党参、当归、白芍等。在创面愈合的后期，邪毒已去，则用“补法”恢复正气，滋阴养阳，益气补血，促进愈合，常用益气药如黄芪，养血药如当归、熟地等，滋阴药如玄参、女贞子等，补阳药如肉桂、仙灵脾等。
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2 中医外科常用促进创面愈合药物具有雌激素活性
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黄晶晶等[7]通过数据库检索具有雌激素活性的常用中药，共检索得到人参、柴胡、葛根、地黄、女贞子、丹皮、赤芍、薏苡仁、丹参、肉桂、红花、甘草、杜仲、当归、枸杞子、黄芪等63种。其中属补虚药者共21味，占总检出药物的33.3%，清热药11味，占17.5%，活血药7味，占11.1%。与中医外科治疗慢性难愈性溃疡的常用药存在高度重合，如黄芪、当归、地黄、赤芍、丹参等均为富含植物雌激素的中药材，提示中药促进慢性创面愈合的作用机制可能与中药植物雌激素相关。
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植物雌激素的分类方式众多，Obiorah等[8]将其分为大豆异黄酮（代表化合物染料木黄酮、大豆苷元、芒柄花黄素）、香豆素类（代表化合物香豆雌酚）、木脂素（代表化合物厚朴酚、连翘苷等）和芪类（代表化合物白藜芦醇）。潘朝阳等[9]则将植物雌激素分为异黄酮类、木酚素类、黄豆素类及真菌雌激素类。Yildiz[10]将植物雌激素分为类黄酮类和非类黄酮类，再进一步划分。根据其结构特征，目前一般将植物雌激素可分为黄酮类、香豆素类、木脂素类、二苯乙烯类，及醌类、萜类、甾醇类及真菌雌激素类[11]。
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中医外科针对促进创面愈合进行了大量经验总结，常用方药包括外用之冲和膏、太乙膏、生肌玉红膏、生肌象皮膏、生肌化瘀方等，内服常用当归补血汤、托里消毒散等，其中常用中药如黄芪、地黄、赤芍、白芷等均在现代研究中被发现含有植物雌激素成分，具体见表1。
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3 中药植物雌激素在创面愈合中作用的机制研究
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创面愈合是一个复杂的过程，受到众多因素影响，巨噬细胞、血液中各类生长因子、白介素、脂肪组织、雌激素等都对创面修复的进程有一定影响[23]。雌激素可通过增强中性粒细胞的活性、促进角质形成细胞分裂、调节蛋白激酶的产生来影响创面修复的过程[24]。雌激素受体（estrogen receptor，ER）是一类表达于细胞内，发挥转录因子功能的核激素受体，在人体中主要有ERα和ERβ两种亚型，不同组织中两者表达的比例也不尽相同，这两种受体都可以特异性地与雌二醇为主的雌激素特异性结合启动后续的雌激素相关信号通路[25]。在表皮和皮下组织中，ERβ在角质形成细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞的细胞核中大量表达，这些细胞在创面愈合的全程发挥作用。植物雌激素在结构上大多类似人体内源性雌激素雌二醇，另有少量与雌酮结构相似，可直接作用于ER，或通过竞争性影响ER表达、调节内源性雌激素的分泌和代谢从而起到双向调节作用[26]。其在促进创面愈合中的作用机制主要有以下几类。
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3.1 抑制炎症反应
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创伤形成的初期，皮肤发生炎症反应帮助清除侵入的细菌、病毒及受损的组织碎片，但长期持续存在的炎症阻碍创面的进一步修复[27]，大部分迁延不愈的溃疡往往与之密切相关。Crompton等[28]发现，细菌感染导致的延迟愈合可以通过雌激素的抗炎、促愈合作用来治疗。植物雌激素因结构与内源性雌激素相似，可直接结合ER，调控基因表达，发挥其药理作用。这些植物雌激素与ER结合具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官细胞中ER数量和类型有关[29]。如染料木黄酮被证实可促进炎症反应的伤口愈合，且这种效应能够被ER通路阻断剂拮抗，表明染料木黄酮通过独立的ER信号通路发挥作用[30-31]。另有研究证实，染料木黄酮可通过减少脂肪细胞、加强组织和真皮间的连接，抵抗蜂窝织炎的发生，并加快创面修复[32]。张海丽等[33]发现，汉黄芩素可减少巨噬细胞活性氧（ROS）的产生，通过弱化核因子（NF）-kB调控的炎症相关基因的转录影响巨噬细胞，进而发挥抑制皮肤炎症的作用。
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3.2 促进血管内皮修复
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血管新生是创面愈合第二阶段增生期中一项重要的生理活动，研究证实植物雌激素主要通过调控血管内皮细胞、抑制血管平滑肌增殖、舒张血管等作用促进血管内皮修复，促进新生血管生成[34]。丹参酮IIA磺酸钠（STS）为提取自丹参的二萜醌类植物雌激素，Chen等[35]发现STS能改善糖尿病小鼠缺血后肢灌注恢复，增加毛细血管密度。Liu等[36]报告了丹参酮IIA可抑制因白介素-17导致的血管平滑肌细胞增殖与胶原蛋白的迁移流失等后续病理变化。黄强等[37]通过使用当归补血汤干预人脐静脉内皮细胞（HUVECs），发现当归补血汤可通过增加血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）合成，从而上调NO血管调控分子的表达，加速创面愈合，当归补血汤由当归和黄芪组成，主要有效成分为当归多糖与黄酮类植物雌激素芒柄花黄素。
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3.3 促进角质形成细胞分裂与胶原合成
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胶原生成与细胞增生在创面愈合的增生期与重塑期均发挥着重要的作用。研究表明，芒柄花黄素可以通过诱导内皮细胞ERK的磷酸化和抑制p38 MAPK的磷酸化，提高早期生长因子1（EGR1）的表达，促进伤口愈合[38]。现代研究证实黄芪、当归能通过促进皮肤成纤维细胞Hs27增殖从而促进创面愈合[39-40]。黄芪主要有效成分为异黄酮类植物雌激素芒柄花黄素，当归中所含植物雌激素则不直接与ER结合，而是通过其他信号通路活化由ER介导的转录过程，促进人体内源性雌激素与ER结合而发挥作用[41]，故黄芪与当归按一定比例联合用药干预，较单独使用黄芪时疗效更好。韩曼飞等[42]报告地黄有效成分之一的植物雌激素桃叶珊瑚苷能改善皮肤光老化、抑制炎症因子释放，并能促进上皮细胞和胶原蛋白生成，从而促进创面修复过程。
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4 结语
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随着实验与临床研究进展，雌激素在促进创面愈合方面的作用已被越来越多的报告证实，但雌激素长期应用易产生高血压、水钠潴留、高血凝状态等副作用，并增加生殖系统肿瘤的风险，因此限制了其在临床的应用。来源中药的植物雌激素因具有与内源性雌激素类似的结构与功能，可替代内源性雌激素发挥类似的药理作用，且来源广泛，包括部分药食同源的药物，副作用小，安全性较高。经近年来研究证明，中药植物雌激素对生殖系统、免疫系统、心血管系统疾病都有较好的疗效，也有应用于皮肤科的广阔前景。但植物雌激素种类繁多，来源中药材庞杂，且化合物成分复杂，功能各异，作用机制尚有许多不明确之处，目前临床对植物雌激素的应用缺乏明确的量效关系，研究也停留在计算机模拟实验、分子生物学实验、动物实验阶段，相关临床病例研究基数较少，结果存在一定偶然性，难以得到广泛认可。植物雌激素相关中药在促进创面愈合方面的功效在中医古籍中确实有迹可循，并非只是大胆的猜测，应综合生物化学、分子生物学、机制实验、临床试验等结果，能进一步明确植物雌激素的种类、量效关系与作用机制，同时结合医学工程学的方法[43]，使临床使用植物雌激素治疗简单化、规范化，为开发新药提供新思路，也为患有难愈性溃疡的患者提供更多治疗经济有效、不良反应小的治疗手段。
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摘要
慢性创面是临床常见的皮肤病之一，具有发病机制复杂，病程迁延难愈等特点。中医外科学在发展过程中形成了较为完善的愈创理论，中医药对促进慢性难愈性溃疡愈合中有着较好的临床疗效。植物雌激素是一类来源于植物，具有与内源性雌激素类似的结构，可在体内发挥类雌激素作用的物质，在中药材中具有广泛分布。该文主要综述中药植物雌激素在创面愈合中作用的研究进展，以期探究中医药促进创面愈合的作用机制。
