我国胰腺癌的发病率和死亡率自2000—2011年稳步上升^[1]。胰腺癌是一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，因早期发病隐匿，发现时大多数已是晚期，因此胰腺癌患者的5年生存率很低，是预后最差的恶性肿瘤之一，其死亡率与发病率接近^[2-3]。慢性胰腺炎起病隐匿，临床症状不明显，发病机制复杂，诊断难度很大。临床工作中发现，胰腺癌与慢性胰腺炎常合并发生，增加了鉴别诊断的难度，从而影响临床诊疗的开展和预后评估^[4]。磁共振扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）作为一项功能成像技术，能反映水分子在组织中的布朗运动特征，具备评价胰腺癌细胞增殖和微观结构特点的能力，尤其是近年来表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）序列的发展为临床判定胰腺癌提供了直观、定量的影像学信息。血清糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）是低聚糖类肿瘤相关抗原，是消化道肿瘤的标志物，但不是特异性标志物，且不能完全反映肿瘤组织学及生物学变化。癌胚抗原（CEA）是一种酸性糖蛋白，由内胚层细胞分化而来，存在于糖蛋白家族的肿瘤细胞表面，是一种广谱的肿瘤标志物，广泛用于消化道肿瘤的诊断，如大肠癌等，但特异性较低^[5]。在胰腺癌的临床诊断中，往往需要联合多种检查及临床表现来确定癌变存在，但目前将ADC与CA199、CEA联合起来诊断胰腺癌的相关研究尚少。本研究将ADC与CA199、CEA联合起来诊断胰腺癌，并通过受试者工作特征（ROC）曲线测量其诊断效能，并ADC值、血清CA199、CEA值与临床病理分期的相关性，以期探讨三者在胰腺癌病理分期中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月—2021年9月在天津市南开医院行胰腺MRI检查的患者263例，其中经病理证实为胰腺癌的患者108例。根据纳入标准：1）检查前无胰腺疾病的手术、放疗及化疗治疗史；2）有完整的临床病历资料；3）进行DWI序列扫描，图像质量清晰。排除标准：1）图像质量不佳、没有完整病例资料或未进行DWI序列扫描（n=6）；2）排除极端异常值及没有检验血清CA199或CEA的患者（n=14）；3）MRI检查前有胰腺病变（胰腺炎、囊性病变等）治疗史的患者（n=5）。最后入组病例83例（胰腺癌组），其中男36例，女47例；年龄47～86岁，平均（65.7±9.2）岁。其中正常胰腺患者78例。根据纳入标准：1）体内其他脏器不存在明确恶性肿瘤性病变；胆、胰腺系统不存在梗阻性病变；2）未曾患有胰腺其他疾病（如胰腺炎、胰腺其他良恶性肿瘤）；3）图像质量清晰、满足诊断要求。排除标准：1）体内其他脏器存在明确的恶性肿瘤性病变或胆、胰系统存在梗阻性病变（n=5）；2）曾患有胰腺其他疾病（例如炎性或肿瘤性病变）（n=4）；3）未进行DWI序列扫描及没有检验血清CA199或CEA的患者（n=8）。最终入组病例61例（正常胰腺组），其中男34例，女27例；年龄40～83岁，平均（65.3±3.4）岁；其中慢性胰腺炎患者77例，根据纳入标准：1）体内其他脏器不存在明确恶性肿瘤性病变；胆、胰腺系统不存在梗阻性病变；2）伴发其他胰腺炎性疾病；3）图像清晰且进行DWI序列扫描。排除标准：1）体内其他脏器存在明确的恶性肿瘤性病变或胆、胰系统存在梗阻性病变（例如占位、结石等）（n=2）；2）伴发其他胰腺炎性疾病（IGg4等）（n=2）；3）未进行DWI序列扫描及没有检验血清CA199或CEA患者（n=17）。最终入组病例56例（慢性胰腺炎组），其中男31例，女25例；年龄40～78岁，平均（57.3±5.4）岁；胰腺癌组、慢性胰腺炎组与正常胰腺组的性别（x²=6.13）及年龄（F=1.97）差异无统计学意义。本研究通过南开医院伦理委员会审查批准（审批号：NKYY_YXKT_IRB_2021_119_01）。

1.2 CA199及CEA检测方法

采用罗氏Cobas e601及原装试剂盒，用电化学发光法检测血清CA199、CEA值，所有检测均严格遵照试剂盒说明书执行，并进行室内质控。正常参考值：CA199＜25 U/ml；CEA：0~5.0 ng/ml。

1.3 磁共振扫描方法

采用GE公司生产的750W 3.0 T超导磁共振成像系统进行检查。患者仰卧位，扫描过程中均匀呼吸，采用16通道腹部相控阵线圈作为射频发射及接收线圈，行常规上腹部冠状位单次激发快速回旋波序列T2WI，轴位LAVA-FLEX、T2WI压脂双螺旋浆技术扫描及DWI检查。DWI中选取b值为1500 s/mm²序列进行研究。自横隔面顶部向下至肝脏下极值，其中包含上腹部脏器。1）横断位LAVA-FLEX：TR=5.0 ms，TE=1.9 ms，翻转角度=12°；层厚=6 mm，层距=3mm，FOV=360 mm×320 mm，矩阵=256×180，NEX=2。2）横断位T2WI：TR/TE=7500/85 ms，层厚=6 mm，层距=1 mm，FOV=380 mm×380 mm，矩阵=320×320，NEX=2。3）冠状位T2WI：TR/TE=3000/70 ms，层厚=6.0 mm，层距=1mm，FOV=420 mm×420 mm，矩阵=320×320，NEX=2。4）DWI：TR/TE=600/70 ms，FOV=380 mm×380 mm，层厚=6 mm，层距=1 mm，矩阵=256×256，NEX=2。

1.4 数据分析

采用双盲法，由两名有经验的主任医师对MRI图像进行测量并分析。观察者间ADC参数的一致性良好（组内相关系数=0.98，95%CI：0.93~0.99，P<0.001）。

1.5 常规MRI及DWI平扫分析

如判断为正常胰腺，则分析如下表现：1）胰腺体积大小、实质信号有无改变；2）胰腺形态及轮廓，边缘是否毛糙；3）胰腺周围组织MRI信号有无改变，以及邻近血管有无变化。如判断为胰腺癌，则分析如下表现：1）癌灶的位置、大小及信号改变；2）胰腺周围结构（如周围脂肪、血管）和邻近的器官（如十二指肠、胆总管、肝脏）有无受侵犯；3）有无腹腔淋巴结转移或远处转移。如判断为慢性胰腺炎，则分析如下表现：1）胰腺体积减小、实质信号欠均匀；2）胰腺形态是否规则，边缘是否光滑；3）胰腺周围组织脂肪信号是否改变。

1.6 ADC值测量方法

选取病灶最大径的层面，测量两组的ADC值。感兴趣区（region of interest，ROI）在正常胰腺及慢性胰腺炎时为类圆形。为局限性病灶时，ROI分别放置于癌区ADC值最低区域；ROI面积为5.5~33.5 mm²。同一区域分别绘制最大层面及上下两层ROI，测量ADC值，取平均值进行记录。在绘制ROI时应略小于病灶区域，且ROI不能包含病灶的边缘，同时要避开血管等影响测量值准确性的相关因素。

1.7 ROC评价方法

灵敏度=筛检试验阳性人数/确诊阳性人数×100%，特异度=筛检试验阴性人数/确诊阴性人数×100%，AUC为ROC曲线下面积，约登指数=灵敏度±特异度－1；阈值为约登指数最大值对应的参数值。

1.8 腺癌分期方法

根据AJCC第8版胰腺癌TNM分期标准^[6]：Tx期：原发肿瘤无法评估；T0期：无原发肿瘤；Tis期：原位癌；T1期：肿瘤最大径≤2.0 cm；T1a期：肿瘤最大径≤0.5 cm；T1b期：肿瘤最大径0.5~1.0 cm；T1c期：肿瘤最大径＞1.0~2.0 cm；T2期：肿瘤最大＞2.0~4.0 cm；T3期：肿瘤最大＞4.0 cm；T4期：肿瘤不论大小，侵犯腹腔干、肠系膜上动脉和（或）肝总动脉。区域淋巴结（N）：Nx期：淋巴结转移无法评估；N0期：无区域淋巴结转移；N1期：1~3枚淋巴结转移；N2期：≥4枚区域淋巴结转移。远处转移（M）：M0期：无远处转移；M1期：有远处转移。分期:ⅠA期：T1N0M0；ⅠB期：T2N0M0；ⅡA期：T3N0M0；ⅡB期：T1-3N1M0；Ⅲ期：任何TN2M0，T4任何NM0；Ⅳ期：任何T任何NM1。

1.9 统计学分析

数据应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，比较采用单因素方差分析。利用MedCalc绘制ADC值、血清CA199、CEA及三者联合对胰腺癌诊断的ROC曲线图，并分析ADC值、血清CA199、CEA及三者联合对胰腺癌定性诊断的敏感度、特异度及诊断阈值。采用Spearman秩相关分析ADC、CA199及CEA值与胰腺癌临床分期的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常胰腺的MRI、DWI表现

胰腺的T1WI呈中等或稍高信号，稍高于脾脏信号；T2WI呈中等信号，与肝脏接近，周围脂肪呈高信号，压脂序列胰腺信号稍高于肝脏，脂肪呈低信号；DWI呈中等或稍高信号；ADC呈等信号。胰腺形态正常，边缘清晰，信号均匀，与周围结构分界清晰，见图1。

2.2 胰腺癌MRI、DWI表现

胰腺癌于T1WI序列呈稍低信号，于T2WI呈稍高信号。83例胰腺癌中，58例的DWI呈高信号，可以直观显示肿瘤的范围，21例呈稍高信号4例呈等信号。于ADC序列均呈低信号，见图2。

2.3 慢性胰腺炎MRI、DWI表现

慢性胰腺炎时胰腺体尾部萎缩，胰头形态正常或代偿性增大，边界清晰，实质信号欠均匀，常伴钙化灶。T1WI呈中等或稍高信号；T2WI呈中等信号，与肝脏接近；DWI呈中等或稍低信号；ADC呈高或稍高信号，见图3。

2.4 正常胰腺组、慢性胰腺炎组及胰腺癌四期的ADC值、CA199值及CEA值比较

胰腺癌Ⅰ期的平均ADC值低于正常胰腺组；胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期的平均ADC值低于正常胰腺组、慢性胰腺炎组及胰腺癌Ⅰ期组；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均ADC值低于胰腺癌Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05）；慢性胰腺炎组及胰腺癌Ⅰ期平均血清CA199值高于正常胰腺组；胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CA199值高于正常胰腺组、慢性胰腺炎组及胰腺癌Ⅰ期组；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CA199值高于胰腺癌Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05）；慢性胰腺炎组、胰腺癌Ⅰ期及Ⅱ期的平均血清CEA值高于正常胰腺组；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CEA值高于正常胰腺组、慢性胰腺炎组及胰腺癌Ⅰ期、Ⅱ期组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

注：^a与正常胰腺组比较，P＜0.05；^b与慢性胰腺炎组比较，P＜0.05；^c与胰腺癌Ⅰ期比较，P＜0.05；^d与胰腺癌Ⅱ期比较，P＜0.05

2.5 ADC值、血清CA199、CEA值及其三者联合对胰腺癌的诊断价值

ADC值、血清CA199、CEA值诊断胰腺癌的AUC分别为0.88、0.89、0.85，其敏感度分别为87.31%、93.10%、89.19%；特异度分别为91.50%、89.37%、88.54%。三者联合诊断胰腺癌的AUC为0.95，敏感度为96.79%、特异度为97.61%。可见在胰腺癌诊断和鉴别诊断中，ADC值联合血清CA199值、CEA值检测具有较高的临床价值，优于单项指标。本实验得出结论诊断胰腺癌的阈值分别为ADC：1.26×10^-3 mm²/s、CA199：49.87 U/ml、CEA：5.69 ng/ml。见表2及图4。

2.6 ADC值、血清CA199值及CEA值与胰腺癌临床分期的相关性

ADC值与胰腺癌的临床分期呈负相关（r=-0.773），血清CA199值与胰腺癌的临床分期呈正相关（r=0.812），血清CEA值与胰腺癌的临床分期呈正相关（r=0.625），均有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

3.1 胰腺癌的相关因素及其常用检查手段

临床相关文献研究提示胰腺癌与环境因素及生活方式息息相关，其中包括年龄、家族史、糖尿病、吸烟、喝酒、肥胖、慢性胰腺炎等相关因素^[7]。慢性胰腺炎与胰腺癌在我国的发病率逐年增加，两种疾病临床症状具有重叠性，胰腺癌恶性程度高、预后差，慢性胰腺炎起病隐匿，存在胰腺癌风险^[8]。影像学技术是诊断胰腺疾病的主要手段，临床常用的胰腺癌初筛方法有超声及CT，常常运用MRI检查进行进一步诊断，MRI可得到任意方向的断层扫描图像及三维立体图像，可明显区分血管和软组织。其中DWI及ADC序列能够比常规序列更确切的显示出病变的位置及信号的变化。但确诊肿瘤的金标准仍为病理活检。

3.2 DWI的原理、ADC的诊断价值及ROC曲线分析

DWI序列是目前唯一无创的推断病变病理学特征的影像学检查方法^[9]。此序列具有较好的软组织分辨率，并能多方位、多参数成像，同时还能通过定量分析了解病变的微循环特点。胰腺癌起源于胰腺导管上皮，肿瘤细胞排列致密，水分子的扩散运动受限，血流灌注较正常胰腺组织明显减少，从而影响了DWI及ADC序列的信号^[10]。本研究中胰腺癌灶58例的DWI呈高信号，21例呈稍高信号，4例呈等信号。69%的癌灶在DWI序列体现出了与正常胰腺的的明显信号区别，可以直观显示肿瘤的范围，并且与邻近器官分开；26%信号变化不大，5%与正常胰腺的信号未体现出明显区别。

ADC可以进行定量测量，从而客观反映组织扩散程度^[11]。本研究中慢性胰腺炎及正常胰腺的ADC值高于胰腺癌的诊断阈值。胰腺癌Ⅰ期的平均ADC值较慢性胰腺炎组虽然不存在明显差异，但在胰腺癌早期，癌灶已经出现ADC值减低的趋势。本研究中ADC值在诊断胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期时明显减低，为临床诊断提供参考价值。本研究中ADC值诊断胰腺癌的AUC为0.88，其敏感度和特异度分别为87.31%、91.50%，ADC诊断胰腺癌的阈值为1.26×10^-3 mm²/s。ADC值单独诊断胰腺癌虽具有一定的价值，但较低。将来的研究应集中于将DWI及ADC序列用于胰腺癌的早期诊断、治疗后反应的评价等方面，需要更大量的病例研究进一步证实研究结果的准确性。

3.3 血清CA199、CEA诊断胰腺癌的价值及ROC曲线分析

CA199是临床诊断胆胰系统肿瘤最常用的血清学肿瘤标志物。有研究证实，在晚期胰腺癌中，有60%~80%的患者CA199值会升高^[12]。虽然CA199对胰腺癌诊断的敏感性高，但特异性较低，其在消化道恶性肿瘤中的诊断价值有限。王倩等^[13]研究发现CA199诊断胰腺癌的敏感度超过80%，而特异度只有60%左右。本研究中血清CA199诊断胰腺癌的AUC分别为0.89，其敏感度和特异度分别为93.10%、89.37%。本实验得出结论胰腺癌的CA199诊断阈值为49.87 U/ml。临床上把血清CA199值大于25 U/ml作为怀疑胰腺癌的实验室指标。本研究中胰腺癌Ⅱ~Ⅳ期患者的血清CA199明显升高，较慢性胰腺炎组存在明显差异，可为临床提供诊断方向和思路。慢性胰腺炎组及胰腺癌Ⅰ期的CA199值较左侧胰腺组均升高，但胰腺癌Ⅰ期与慢性胰腺炎组不存在明显差异，可见CA199在胆道炎症及胰腺癌病例中存在假阳性。因此难以单用CA199一项指标鉴别慢性胰腺炎及早期胰腺癌。

CEA是一种胃肠道肿瘤标志物，但在胆胰系统存在肿瘤、炎性或梗阻性病变时，也会升高，其特异性不高。本研究中CEA值诊断胰腺癌的AUC为0.85，其敏感度和特异度分别为89.19%、88.54%。本研究中CEA水平在与胰腺癌病理分期中亦体现出其存在价值，这与郭立仪等^[14]的研究相吻合。本研究中慢性胰腺炎组及胰腺癌不同分期时CEA值均不同程度升高，其中胰腺癌组与慢性胰腺炎组的差别，在腺癌Ⅲ+Ⅳ期才体现出差异，可见CEA在胰腺癌的诊断及鉴别诊断中只能提供辅助参考，不能够单一使用其进行鉴别。

本研究中ADC值联合血清CA199值、CEA值诊断胰腺癌的AUC为0.95，其敏感度和特异度分别为96.79%、97.61%，各项指标均高于单一因素的指标诊断。由此可见在胰腺癌诊断和鉴别诊断中，三者联合检测具有更高的诊断效能和临床价值。

3.4 ADC值、血清CA199值及CEA值与胰腺癌临床分期的相关性

本研究发现，临床分期越高的胰腺癌患者的平均ADC值越低，血清中平均CA199值及CEA值越高，提示这三者可能与胰腺癌患者的临床分期等病理特征相关。进一步采用Spearman秩相关分析法对胰腺癌患者ADC值、血清CA199值及CEA值与其临床分期的关系进行分析（ADC值：r=-0.773，CA199值：r=0.812，CEA值：r=0.625；P<0.05），结果证实ADC值与胰腺癌的临床分期呈负相关，血清CA199值与胰腺癌的临床分期呈正相关，与王晓瑞等^[15]研究结果一致。血清CEA值与胰腺癌的临床分期呈正相关，与王逢春等^[16]相关研究一致。故三者值均可在一定程度上反映胰腺癌患者临床分期情况。因此出现ADC值降低联合血清CA199值、CEA值升高时的胰腺癌患者需进一步确定其临床分期情况，并根据测量结果进行治疗方式的选择及调整。

综上，DWI可显示胰腺癌的信号变化、位置和范围，同时易于发现癌灶对邻近器官侵犯及转移情况。ADC值在胰腺癌癌区中降低；血清CA199及CEA在胰腺癌患者血清中增高，血清CA199及CEA在慢性胰腺炎患者血清中增高。ADC值、血清CA199值及CEA值对诊断胰腺癌均具有一定价值，三者联合检测的特异性、敏感性及诊断效能更高。ADC值、血清CA199值及CEA值均与胰腺癌的临床分期相关。

参考文献