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相关流行病学数据显示，脓毒症每年造成全球范围内数百万人死亡，是住院患者最常见的死亡原因[1]。据估计，全球每年新增脓毒症患者超过1 800万例。脓毒症患者占在所有住院患者的1%～2%，占重症监护室（ICU）床位利用率的1/4[2]。据估计，18岁以上人群的严重脓毒症发病率从2003年的200/万上升到2007年的300/万[3]。我国虽然没全国范围内的脓毒症发病率和死亡率数据，但由于医疗水平整体低于欧美等发达国家，脓毒症死亡率应不低于欧美水平[4]。同时随着我国人口老龄化的加剧，慢性病患者和接受免疫抑制剂治疗患者的增加，以及侵入性手术的普遍开展，导致了脓毒症患者人数逐年增多[5]。
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脓毒症患者大多存在不同程度的免疫抑制，在免疫抑制的情况下，患者的感染更难控制，增加了死亡风险。ω-3鱼油脂肪乳是多不饱和脂肪酸（PUFA），其特征是在其化学结构中存在一个双键，距离末端甲基有三个原子，是动物脂质代谢的重要组成部分，在人类饮食和生理中发挥着重要作用[6-7]。既往研究认为，ω-3鱼油脂肪乳具有一定的免疫调节作用，但其是否可改善脓毒症患者患者的预后一直存在争议[8]。本研究选取脓毒症患者，采用ω-3鱼油脂肪乳联合肠内营养治疗，旨在探讨ω-3鱼油脂肪乳注射液联合肠内营养在脓毒症患者中的应用价值。
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1 资料与方法
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1.1 一般资料
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选取我院2018年3月—2021年2月收治的72例脓毒症患者，纳入标准：1）符合美国危重病协会脓毒症诊断标准[10]；2）年龄大于18周岁；3）患者脓毒症诊断且入住ICU不超过3 d；4）留取患者血液标本经家属签署知情同意书。排除标准：1）脓毒症诊断不明确；2）人类获得性免疫缺陷综合征（HIV患者）；3）恶性肿瘤患者；4）孕妇；5）肝功能衰竭者；6）3个月内发生急性心肌梗死者。本研究经我院医学伦理委员会讨论并同意该研究。采用投掷硬币法分为对照组（n=37）和观察组（n=35）。两组患者年龄、性别、体重入组时APACHEⅡ评分、感染部位和感染类型等临床基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
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1.2 治疗方法
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对照组根据中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[9]进行规范治疗，包括根据药敏试验进行有效抗感染治疗、呼吸支持、维持循环稳定、抑制胃酸分泌、肠内营养（用肠内营养乳剂-瑞能，华瑞制药有限公司，50 mL/h，4 h/次，鼻饲泵入）等。观察组在对照组基础上加用ω-3鱼油脂肪乳注射液100 mL/（次·d），静脉滴注，连续7 d。
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1.3 观察指标
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观察记录两组患者入组后28 d死亡率，对比两组患者28 d死亡风险；每日进行APACHEⅡ评分、血清CRP水平检测，观察记录患者入住ICU时间。
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1.4 统计学分析
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数据采用SAS8.0统计软件进行统计学分析，对照组与观察组治疗前后APACHE Ⅱ评分、血清CRP水平比较采用重复测量的方差分析，同一时间点组间比较采用t检验。性别、感染部位、感染类型等计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；28 d死亡风险比较采用风险比例模型，绘制Kaplan-Meier生存曲线，行Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 28 d死亡风险
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对照组28 d内死亡10例（27.03%），观察组死亡7例（20.00%），两组28 d死亡率差异无统计学意义（χ2=0.36，P=0.55）；两组28 d死亡风险log-rank检验差异无统计学意义（HR=0.71，95%CI:0.27~1.82，P=0.47），图1A。对照组和观察组患者平均死亡时间为（15.03±6.27）d和（15.64±4.81）d，差异无统计学意义（t=0.22，P=0.83），图1B。
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图1 两组患者治疗后28 d死亡风险曲线
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2.2 APACHE Ⅱ评分
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治疗后两组患者不同时间点APACHEⅡ评分比较存在统计学差异（P<0.05），且治疗后APACHEⅡ评分逐渐呈下降趋势，治疗后第6、7天，观察组APACHE Ⅱ评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
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注：a与对照组比较，P<0.05
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2.3 CRP水平动态变化
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治疗后两组患者不同时间点CRP比较存在统计学差异（P<0.05），且治疗后两组患者血清CRP评分出现下降趋势，从第3天开始，观察组血清CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
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注：a与对照组比较，P<0.05
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2.4 入住ICU时间
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观察组入住ICU时间为（15.22±4.03）d，短于对照组的（16.87±4.22）d，差异有统计学意义（t=1.691，P<0.05）。
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3 讨论
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本研究通过临床对照研究入组了72例脓毒症患者，并对观察组给予了ω-3鱼油脂肪乳注射静脉治疗。研究结果发现，治疗后两组患者血清CRP评分出现下降趋势，从第3天开始，两组患者血清CRP水平呈现出统计学差异，提示ω-3鱼油脂肪乳静脉输注后能够在短期内降低患者体内CRP水平，改善患者体内炎症状态。同时从第6天开始，观察组患者APACHE Ⅱ评分明显低于对照组，提示ω-3鱼油脂肪乳静脉输注一段时间后能够整体改善患者机体状态。同时，从两组患者的入住ICU时间看，观察组患者入住ICU时间要明显少于对照组，也证实了脓毒症患者静脉给予ω-3鱼油脂肪乳后能够加速患者康复。但两组患者28天死亡风险差异无统计学意义，提示可能无法总体上改善患者预后，降低死亡风险。
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Ibrahim[11]及其同事采用前瞻性临床随机对照研究评价危重脓毒症患者应用ω-3鱼油脂肪乳肠临床疗效，结果提示ω-3鱼油脂肪乳能改善脓毒症患者的脏器功能，减少ICU住院时间。但ω-3鱼油脂肪乳脂肪酸不能降低患者ICU死亡率或减少ICU后住院时间。在本研究中，ω-3鱼油脂肪乳注射液联合肠内营养可降低患者血清CRP水平及APACHEⅡ评分，改善炎症状态，缩短入住ICU时间，但不能降低28天死亡风险，与Ibrahim等的研究结论基本一致。Wang等[12]进行了一项Meta分析，评价ω-3脂肪酸治疗儿童浓毒症临床疗效，该Meta分析纳入了20项临床对照研究，共1 514例受试者。研究结果认为脓毒症儿童死亡率下降可能与补充ω-3脂肪酸可能关[12]。此外，ω-3脂肪酸给药可缩短入住ICU时间[12]。
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已有研究发现，食物中添加ω-3脂肪酸有助于降低炎症水平。来自海洋的脂肪酸会降低炎症的血液标志物，如C反应蛋白、白细胞介素6和TNFα[13]。因此，ω-3脂肪酸可能对调节重症患者免疫功能具有重要作用[14]。在我们的研究中发现观察组增加ω-3脂肪酸后，从第3天开始血清CRP明显低于对照组，提示其对改善患者体内炎症状态具有重要的积极作用。
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综上，现有研究证据显示，ω-3鱼油脂肪乳注射液联合肠内营养可降低患者血清CRP水平及APACHEⅡ评分，改善炎症状态，缩短入住ICU时间，但不能降低患者ICU入组期间死亡风险。但纳入样本量较小，统计学效能，结果稳定性受到一定的影响，后续应扩大样本量进行多中心研究，进一步评估ω-3鱼油脂肪乳注射液联合场内营养在脓毒症患者中的应用价值。
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摘要
目的：探讨ω-3鱼油脂肪乳注射液联合肠内营养在脓毒症患者中的应用价值。方法: 选取我院2018年3月—2021年2月收治的72例脓毒症患者为研究对象，采用投掷硬币法分为对照组（n=37）和观察组(n=35)。对照组根据中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)进行规范治疗，观察组在对照组基础上加用ω-3鱼油脂肪乳注射液。对比两组患者28 d死亡风险、APACHEⅡ评分、C反应蛋白（CRP）水平、入住重症监护室（ICU）时间是否存在差异。结果: 对照组28 d内死亡10例（27.03%），观察组死亡7例（20.00%），两组28 d死亡率差异无统计学意义（χ2=0.36, P=0.55）；两组28 d死亡风险差异无统计学意义（HR=0.71, 95%CI:0.27~1.82, P=0.47）。对照组和观察组患者平均死亡时间分别为（15.03±6.27）d和（15.64±4.81）d，差异无统计学意义（t=0.22, P=0.83）。治疗后，对照组和观察组患者APACHEⅡ评分出现下降趋势，而第6天[（14.21±2.56） vs （12.12±2.54）]分和第7天[（13.86±2.25） vs (11.67±2.32）]分，观察组低于对照组（P<0.05）。治疗后对照和观察组患者血清CRP评分出现下降趋势，从第3天开始[(69.88±11.21) vs (70.23±10.66) ]mg/L，观察组血清CRP水平低于对照组（P<0.05）。观察组入住ICU时间为（15.22±4.03）d，短于对照组（16.87±4.22）d，差异有统计学意义（t=1.69, P<0.05）。结论: ω-3鱼油脂肪乳注射液联合肠内营养可降低患者血清CRP水平及APACHEⅡ评分，改善炎症状态，缩短入住ICU时间，但不能降低28 d死亡风险。
Abstract
Objective To explore ω- Application value of fish oil fat emulsion injection combined with enteral nutrition in patients with sepsis. Methods 72 patients with sepsis from March 2018 to February 2021 in our hospital were selected and divided into control group (n = 37) and observation group (n = 35) by coin tossing. The control group received standard treatment according to guidelines for the emergency management of sepsis/septic shock in China (2018), and the observation group was added on the basis of the control group ω-3 fish oil fat emulsion injection. The 28-day mortality risk, APACHE II score, CRP level and ICU stay time of the two groups were compared. Results Ten cases (27.03%) died within 28 days in the control group and 7 cases died (20.00%) in the observation group. There was no significant difference in 28 day mortality between the twogroups（χ2=0.36, P=0.55）；There was no significant difference in 28 day mortality risk between the two groups by log rank test (HR = 0.71, 95% CI: 0.27-1.82, P = 0.47). The average time of death in the control group and the observation group was (15.03±6.27) days and (15.64 ± 4.81) days, with no significant difference (t = 0.22, P = 0.83). After treatment, the APACHE II score of the two groups showed a downward trend. From the 6th day (14.21±2.56) vs （12.12±2.54) to 7th day (13.86±2.25) vs （11.67±2.32), APACHE II score of the two groups showed statistical difference (P < 0.05). After treatment, the serum CRP score of the two groups showed a downward trend. From the third day (69.88±11.21) vs （70.23±10.66) mg/L, the serum CRP level of the two groups showed statistical difference (P < 0.05). The average ICU stay time of patients in the observation group and the control group was （15.22 ± 4.03） and （16.87 ± 4.22） days. The observation group was shorter than the control group, and there was significant difference (t=1.69, P < 0.05). Conclusion ω-3 fish oil fat emulsion injection combined with enteral nutrition can reduce the level of serum CRP and APACHE II score, improve the inflammatory state and shorten the stay time in ICU, but it cannot reduce the risk of 28 day death.
